Diseño y evaluación de metodologías de análisis automático de la oximetría nocturna como método simplificado de detección del síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño en niños. Validación en el hospital y en el domicilio

Abstract

El síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS) es una enfermedad de alta prevalencia en la población infantil, con una importante morbilidad y elevado impacto sociosanitario, en la que la detección precoz es esencial para iniciar un adecuado tratamiento, el cual debe ser siempre individualizado. El SAHOS es una alteración fisiopatológica compleja y multifactorial, en la que no sólo influye una susceptibilidad genética e individual (factores anatómicos y dinámicos), sino también de estilo de vida. Los factores de riesgo más frecuentes son la hipertrofia adenoamigdalar y la obesidad. Los síntomas en los niños son escasos, son principalmente nocturnos y requieren un alto nivel de sospecha. El SAHOS no diagnosticado o no tratado se relaciona con diferentes consecuencias metabólicas, cardiovasculares, neurocognitivas, inflamatorias, conductuales y falta de desarrollo estaturoponderal, lo que conduce a un empeoramiento del estado de salud en términos generales y disminución de calidad de vida. Actualmente, el SAHOS infantil es una enfermedad infradiagnosticada. La polisomnografía (PSG) es el método diagnóstico de elección, pero se trata de una técnica compleja, particularmente intrusiva para los niños, costosa y que no se encuentra al alcance de todos los centros. Por ello, en los últimos años, se están desarrollando metodologías diagnósticas más simplificadas que ayuden a hacer un diagnóstico precoz, reduciendo las listas de espera y los costes hospitalarios asociados. En este contexto, algunos investigadores se han centrado en la oximetría nocturna, una técnica muy sencilla, relativamente poco costosa, y con una gran disponibilidad y portabilidad, lo que le permite poder ser realizada en el domicilio del paciente. Estudios recientes sugieren que el análisis automático del registro de saturación de oxígeno en sangre (SpO2) mediante métodos avanzados de procesado de la señal pueden mejorar notablemente la capacidad diagnóstica de la oximetría nocturna al proporcionar información esencial y complementaria como ayuda en el diagnóstico del SAHOS en niños. Sin embargo, existe todavía controversia sobre su aplicación general como una técnica simplificada de diagnóstico de la enfermedad. La hipótesis de la presente Tesis Doctoral se basa en que la señal de oximetría nocturna contiene suficiente información por sí sola, pudiendo ser muy útil en el desarrollo de métodos simplificados de detección de SAHOS infantil. Además, las técnicas de procesado de señal y reconocimiento automático de patrones pueden utilizarse como metodología para extraer toda la información presente en la señal de SpO2, mejorando su rendimiento diagnóstico y alcanzando un alto poder de discriminación en el SAHOS infantil. El objetivo principal de la Tesis Doctoral consistió en diseñar y evaluar diferentes metodologías simplificadas de ayuda al diagnóstico del SAHOS pediátrico, basadas en el análisis automático de la señal de SpO2 procedente de la oximetría nocturna, aplicadas tanto en el hospital como en el domicilio del paciente. Para ello, se analizaron poblaciones de estudio compuestas por niños derivados a diferentes laboratorios de sueño por sospecha moderada-alta de SAHOS: The Pediatric Sleep Unit at the University of Chicago Medicine Comer Children’s Hospital (CCH: 176 niños, 55.1% SAHOS positivo y 44.9% SAHOS negativo; punto de corte de 3 eventos/h), Unidad Multidisciplinar de Sueño del Hospital Universitario de Burgos (HUBU: 50 niños; 52.0% SAHOS positivo y 48.0% SAHOS negativo; punto de corte de 3 eventos/h) y The British Columbia Children’s Hospital of Vancouver (BCCH: 142 niños, 38.7% SAHOS positivo y 61.3% SAHOS negativo; punto de corte de 5 eventos/h). La señal de SpO2 fue extraída de la PSG hospitalaria (CCH), de la poligrafía respiratoria (PR) domiciliaria (HUBU) y de un dispositivo portátil (BCCH), el Phone Oximeter (dispositivo que integra un Smartphone y un pulsioxímetro). La metodología empleada se basó en la aplicación de técnicas de reconocimiento automático de patrones, las cuales caracterizan la dinámica de la oximetría parametrizando los cambios en el registro de SpO2 nocturno debidos a los episodios apneicos. El procedimiento metodológico implementado se fundamentó en las 3 etapas comunes de procesado automático de señales biomédicas: (i) extracción, (ii) selección y (iii) clasificación de características. Inicialmente, se realizó una extracción automática de características oximétricas (índices de desaturación, estadísticos en el dominio del tiempo y de la frecuencia, características espectrales convencionales y parámetros no lineales). De forma particular, en esta Tesis Doctoral, se analizó la utilidad de la entropía de múltiples escalas (MSE) y de la dinámica simbólica para aportar nueva información relevante y complementaria a los enfoques más clásicos de análisis de la oximetría. En una segunda etapa, se identificaron automáticamente las características más relevantes y complementarias, buscando maximizar la capacidad diagnóstica de la señal de SpO2. Para ello, se evaluaron diferentes técnicas de reducción de dimensionalidad: forward stepwise logistic regression (FSLR) y fast correlation-based filter (FCBF). Finalmente, cada subconjunto de características se utilizó para entrenar un algoritmo de aprendizaje automático capaz de realizar una clasificación binaria de los pacientes en función de diferentes umbrales de diagnóstico clínico de la enfermedad. En la presente Tesis Doctoral se analizó el rendimiento diagnóstico de tres algoritmos de reconocimiento de patrones: análisis discriminante lineal (LDA), análisis discriminante cuadrático (QDA) y regresión logística (RL). Para la validación de los modelos automáticos de ayuda al diagnóstico propuestos se aplicó un enfoque de bootstrapping, asegurando la generalización de los resultados alcanzados. El mayor rendimiento diagnóstico como metodología de screening de SAHOS infantil se obtuvo para un punto de corte de 1 evento/h (SAHOS leve-a-severo). Concretamente, el modelo de RL óptimo alcanzó el valor más elevado de precisión diagnóstica (Acc 84.3%, intervalo de confianza del 95% (IC95%) 76.8-91.5%), con una curva receiver operating characteristics (ROC) con área (AUC) igual a 0.89 (IC95% 0.83-0.94). El modelo QDA mostró el comportamiento más adecuado como test de screening en términos de valor predictivo positivo (PPV) (96.5%, IC95% 90.3-100%) y de razón de verosimilitud positiva (LR+) (8.77, IC95% 4.53-14.80), con una AUC de 0.91 (IC95% 0.85-0.96) para un punto de corte de 1 evento/h. Utilizando un punto de corte de 5 eventos/h (SAHOS moderado-a-severo) tanto el modelo RL como el QDA alcanzaron de forma semejante elevadas precisiones diagnósticas, con valores de Acc de 82.7% (IC95% 75.0-89.6%) y 82.1% (IC95% 73.8-89.5%), respectivamente. Dentro del marco de la dinámica no lineal de la oximetría nocturna, en la presente investigación también se analizó la utilidad particular de la MSE para parametrizar las características no lineales de la señal de SpO2. En este contexto, se diseñó un modelo de RL compuesto por el subconjunto óptimo de características derivadas de MSE e índices convencionales más relevantes y menos redundantes seleccionados de forma automática, alcanzando una Acc del 83.5%, sensibilidad (Se) del 84.5%, especificidad (Sp) del 83.0% y AUC de 0.86. Como modelo automático de ayuda al diagnóstico basado en nuevas métricas no lineales también se evaluó la dinámica simbólica, la cual caracteriza las fluctuaciones complejas de la oximetría. El histograma de las palabras de 3 símbolos derivadas de la dinámica simbólica mostró diferencias estadísticamente significativas (p-valor <0.01) entre niños con índice de apnea-hipopnea (IAH) <5 eventos/h y niños con SAHOS moderado-a-severo (IAH ≥5 eventos/h). Las palabras que representaban un incremento en el valor de oximetría después de los eventos apneicos (re-saturaciones) mostraron la información diagnóstica más relevante. De forma individual, el modelo de RL compuesto únicamente por características de la dinámica simbólica alcanzó una Acc del 78.4% (Se 65.2%, Sp 86.8%) y una AUC de 0.83. El subconjunto óptimo de características compuesto por los índices clásicos, variables antropométricas, momentos estadísticos y características de la dinámica simbólica más relevantes, alcanzó una Acc del 83.3% (Se 73.5%, Sp 89.5%) con una AUC de 0.89, significativamente superior al resto de modelos (p-valor <0.01). Los resultados obtenidos en la presente Tesis Doctoral han demostrado que las herramientas de procesado de señal y reconocimiento automático de patrones son capaces de maximizar el rendimiento diagnóstico de la oximetría nocturna, ofreciendo información relevante y complementaria a los índices de oximetría clásicos. Por tanto, el análisis automático de los registros de SpO2 procedentes de la oximetría nocturna podría ser una alternativa sencilla, precisa y segura frente a la PSG estándar, válida para ser utilizada de forma generalizada como test de screening en niños con alta probabilidad pre-test de SAHOS. Esta sencilla prueba sería menos intrusiva para los niños y permitiría incrementar la accesibilidad y disponibilidad al diagnóstico, haciendo posible un acceso más rápido al tratamiento de esta enfermedad.