Biomarcadores y valor predictivo en el pronóstico del infarto cerebral

Resumen

BIOMARCADORES Y VALOR PREDICTIVO EN EL PRONÓSTICO DEL INFARTO CEREBRAL INTRODUCCIÓN La enfermedad cerebrovascular (ECV) es la tercera causa de minusvalía en el mundo y es responsable del 5 por ciento de los años de vida ajustados a discapacidad, siendo el 80 por ciento de origen isquémico. Los síntomas iniciales del infarto cerebral dependen de la zona del cerebro afectada y van a evolucionar de forma variable según las características clínicas del paciente. Por este motivo, en los primeros días del infarto, puede resultar difícil pronunciarse sobre las secuelas potenciales. Los biomarcadores son parámetros que puede medirse de forma objetiva y evaluarse como un indicador biológico de un proceso fisiológico, patológico o una respuesta a una intervención terapéutica o un indicador del pronóstico en una enfermedad HIPÓTESIS y OBJETIVOS Debido la dificultad inicial para predecir el pronóstico funcional en los enfermos con infarto cerebral, sería interesante contar con uno o varios biomarcadores como parametro más objetivo para predecir las secuelas, ya que nos podría ayudar a seleccionar aquellos pacientes que podrían necesitar un tratamiento complementario o una rehabilitación más intensa. El objetivo de esta Tesis Doctoral fue establecer una correlación entre los niveles de varios biomarcadores obtenidos en la fase aguda del infarto cerebral y su relación con: el pronóstico clínico a los tres meses. la evolución clínica a las 24 horas, en los aquellos tratados con terapias de reperfusión. el volumen del infarto cerebral inicial y al séptimo día medido en la resonancia magnética (RM). Para realizar nuestros objetivos, seleccionamos 23 biomarcadores relacionados con la fisiopatología del infarto cerebral y analizamos su valor predictivo respecto los objetivos descritos previamente. Los biomarcadores analizados fueron: Biomarcadores en relación con los procesos de hemostasia: uPA/uroquinasa, inhibidor del activador del plasminógeno-1/serpina E1 (PAI-1), serpina C1/antitrombina-III (AT-III), calicreína 6 y alfa-2 macroglobulina. Biomarcadores implicados en la inflamación: mieloperoxidasa (MPO), proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (CCL2/MCP-1), adiponectina, resistina, ADN celular libre (ADN-c), CD40 ligando (CD40L) y proteína C reactiva (PCR). Biomarcadores en relación con la activación endotelial: proteína 1 de adhesión celular vascular (VCAM-1), molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y molécula de adhesión de células endoteliales y plaquetas (PECAM-1) Biomarcadores implicados en la remodelación tisular: catepsina S, osteopontina, cistatina C, neuropilina-1, metaloproteasa 2 (MMP-2), metaloproteasa 3 (MMP-3), metaloproteasa 9 (MMP-9), metaloproteasa 13 (MMP-13) PACIENTES Y MÉTODOS Se incluyeron prospectivamente enfermos con infarto cerebral de menos seis horas de evolución, hospitalizados en el Servicio de Neurología del Hospital Bichat, Université de Paris-Cité, Paris, Francia. Entre 2009-2013, los enfermos se incluyeron en la cohorte Alerte thrombolyse y entre 2018-2021 en la cohorte Cholesterol-In-AcuTe Stroke phase (CATS). En estos pacientes, se obtuvieron muestras de plasma al ingreso y se midieron por técnicas de Multiplex los niveles de los biomarcadores descritos previamente y se hizo un seguimiento de la evolución clínica a las 24 horas y a los tres meses. En la cohorte, Alerte thrombolyse, los enfermos fueron tratados por técnicas de reperfusión [trombólisis intravenosa (iv), y/o intra-arterial (ia) y/o trombectomía] y se midieron los niveles de todos los biomarcadores, salvo la PCR. La cohorte CATS, incluyó pacientes tratados por trombolisis iv y/o trombectomía o antitrombóticos y se midieron los niveles de los 4 biomarcadores que habían mostrado resultados positivos en la cohorte Alerte Thrombolyse (osteopontina, catepsina, VCAM-1 y MPO) y la PCR. En la cohorte CATS, también se se calculó el volumen inicial y al séptimo día del infarto en la RM. En ambas cohortes, se calculó el valor predictivo de los niveles de cada biomarcador al ingreso con el pronóstico favorable, definido por una puntuación de 0-2 en la escalan modificada de Rankin (mRS) y el pronóstico excelente, definido por una puntuación de 0-1 en la escala mRS, a los tres meses. En los enfermos que habían recibido tratamientos de reperfusión se analizó el valor predictivo de estos biomarcadores respecto la mejoría neurológica precoz (MNP), definida por una disminución de 4 o más puntos en esta escala National Institute Health Stroke Scale (NIHSS) respecto el valor inicial o NIHSS de 0 a las 24 horas. También, se analizó la posible relación de estos biomarcadores con el subtipo etiológico del infarto cerebral. Asimismo, en la cohorte CATS, se analizó la relación de estos biomarcadores con el volumen inicial y al séptimo día del infarto cerebral en la RM. Se realizó un análisis estadístico de regresión logística bivariado ajustado para los factores de confusión preespecificados según protocolo (edad, NIHSS a la admisión, oclusión documentada y tratamiento recibido) En la cohorte Alerte thrombolyse, los resultados se corrigieron mediante la prueba de Holm-Bonferroni para comparaciones múltiples. La fuerza de las asociaciones se evaluó mediante el cálculo de Odds Ratio (OR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95 % por aumento de una desviación estándar (DE) en los biomarcadores sanguíneos. La prueba estadística se realizó en el nivel de dos colas de 0,05. RESULTADOS En el estudio Alerte trombolyse, se incluyeron 151 enfermos tratados por terapias de reperfusión. A los tres meses, el 53 % de los pacientes tuvieron un pronóstico favorable y un 42% de ellos excelente, respecto a la evolución clínica a las 24 horas, el 47,6% de los enfermos tuvo una MNP. De los 22 biomarcadores seleccionados, sólo la osteopontina fue capaz de predecir el pronóstico favorable a los tres meses en los análisis ajustados y corregidos por la prueba de comparaciones múltiples de Holm Bonferroni [OR 0.34 (0.18-0.62), p=0.008]. En los análisis no ajustados los niveles de VCAM-1, MPO y neuropilina también predecían el pronóstico favorable; la osteopontina, VCAM-1, catepsina S y neuropilina predecían el pronóstico excelente a los tres meses y los niveles de Catepsina S y la MPO predecían la MNP, sin embargo, estos resultados perdieron su significación al ajustar los resultados y corregir por el test de comparaciones múltiples de Holm Bonferroni. En la cohorte CATS, se incluyeron 210 pacientes, al ingreso, el 52.4% recibió un tratamiento de reperfusión y el resto medicación antitrombótica. A los tres meses el 71 % de los pacientes tuvo un pronóstico favorable y en un 48% fue excelente. De los pacientes tratados por terapias de reperfusión un 47% presentaron una MNP. De los cinco biomarcadores analizados, sólo los niveles de osteopontina tuvieron un valor predictivo respecto el pronóstico favorable [(OR 0.33 (0.15-0.074), p=0.007] y excelente [OR 0.44 (0.21-0.91), p=0.028] a los tres meses. Estos valores fueron independientemente de la causa del infarto cerebral y del tipo de tratamiento recibido en la fase aguda. Sin embargo, ninguno de los niveles los cinco biomarcadores analizados se relacionaron con el tamaño del infarto a la admisión ni a los siete días en la RM. CONCLUSIONES En las dos cohortes de pacientes, los niveles de osteopontina obtenidos en el momento del ingreso del paciente fueron capaces de predecir pronóstico favorable a los tres meses, mostrando que los niveles más bajos de osteopontina se asociaban a un grado menor de minusvalía. Estos resultados fueron independientes del tipo de tratamiento recibido a la admisión, el tamaño y el subtipo etiológico del infarto cerebral. Estos resultados sugieren que los niveles iniciales de osteopontina son un buen candidato como biomarcador del pronóstico funcional a los tres meses en los enfermos con infarto cerebral.