Papel del proteoglicano condroitín sulfato en la génesis de la fisura palatina producida en ausecia del factor de crecimiento transformador beta 3

Abstract

La fisura palatina es una de las enfermedades congénitas más frecuentes. Entre las alteraciones genéticas que dan lugar a fisura palatina, una de las más frecuentes es la que afecta al gen del factor de crecimiento transformador beta 3, TGF-B3. TGF-P3presenta una intensa actividad reguladora celular y molecular y su ausencia en los ratones mutantes negativos para el gen que lo codifica resulta en fisura palatina. En ellos, los procesos palatinos se desarrollan como en los ratones normales, pero el epitelioquerecubresus extremos(epiteliodel bordemedial- EBM-) no se adhierecon el opuesto y no se produce la fusión del paladar. Estos ratones son un excelente modelo experimental para el estudio de esta patología, pues se han encontrado variaciones estadísticamente significativas de este gen en fisuras palatinas humanas de diferentes poblaciones. El proteoglicano condroitín sulfato (PGCS) está involucrado en procesos como el cierre del tubo neural y la formación de la vesícula cristaliniana, en los cuales la adhesión de pliegues epiteliales es crucial. Por otra parte, la síntesis de proteoglicanos está claramente influenciada por los TGF-p. Nosotros hemos planteado un análisis del papel que puede jugar el PGCS durante la adhesión de los procesos palatinos y en la génesis de la fisura producida en ausencia de TGF-B3.El objetivo de esta Tesis Doctoral ha sido investigar si el PGCS forma parte de la matriz extracelular que recubre el EBM de los procesos palatinos, si su presencia es necesaria para que la adhesión de éstos se produzca y si depende de la presencia de TGF-P3,jugando entonces algún papel en la aparición de la fisura palatina presentada por los ratones mutantes negativos para este factor. En el marco de esta Tesis hemos analizado, en primer lugar, si PGCS se encuentra en el EBM de ratones silvestres, determinando su distribución temporal. Alterando su actividad in vitro, hemos buscado cambios en la adhe