Estudio sobre las características clínicas y la influencia genética en la susceptibilidad a la enfermedad meningocócica en la edad pediátrica

Resumen

Antecedentes: La enfermedad meningocócica es la principal causa de muerte por infección en la infancia en los países industrializados. A pesar de los avances preventivos y terapéuticos, en el mundo se producen aproximadamente, 500.000 casos de enfermedad meningocócica invasiva, que causan más de 50.000 muertes al año. La gravedad del cuadro, así como el patrón de comportamiento son impredecibles. El estrecho período de ventana en el que es efectivo el tratamiento y su alta tasa de secuelas importantes la convierten en la enfermedad infecciosa bacteriana más temida. La expresión clínica y el pronóstico vendrán determinados por una compleja interacción entre los factores del huésped y el microorganismo. Entre ellos, se han señalado diferentes polimorfismos genéticos que podrían desempeñar un papel relevante en la susceptibilidad y el pronóstico del huésped frente a la enfermedad meningocócica. El ADN mitocondrial (ADNmt) se ha relacionado específicamente con la susceptibilidad a la sepsis y el shock séptico, motivo por el que la enfermedad meningocócica podría tener también ahí un sustrato genético. Objetivos: El objetivo principal de este proyecto es la identificación de determinantes genéticos mitocondriales y clínico-epidemiológicos que pudiesen influir en el patrón de respuesta individual a la infección meningocócica en la edad pediátrica. Material y métodos: Se llevó a cabo un estudio multicéntrico y prospectivo a través de una red nacional creada específicamente para la realización del proyecto. Esta red ¿la red nacional para el estudio de la enfermedad meningocócica (red ESIGEM ¿ www.esigem.org)- contó con la participación de 42 unidades de cuidados intensivos pediátricos del país durante el periodo comprendido entre octubre de 2005 y noviembre de 2009. El trabajo consta de una fase de análisis de 221 variables clínico-epidemiológicas de los pacientes afectos de enfermedad meningocócica ingresados en dichas unidades y, otra fase de análisis del genotipo mitocondrial de estos pacientes. En todos los casos se analizó el ADNmt con el fin de buscar marcadores potencialmente relacionados con la forma y severidad de presentación de la enfermedad y su pronóstico. Resultados: Durante el periodo de estudio se recogieron un total de 366 casos de enfermedad meningocócica, 203 (55.3%) niños y 125 (34.1%) niñas. La edad media fue de 3.7 (3.9) años. El territorio norte de la Península Ibérica concentró 2/3 de Tesis doctoral: Sonia Marcos Alonso Resumen 2 los casos recogidos. Entre los antecedentes, en 23 (6,3%) pacientes había habido otro caso de enfermedad meningócica en la familia y en 35 (9.5%) de meningitis; 15 (6.8%) había presentado otro cuadro de infección grave previamente. Los diagnósticos de entrada fueron: sepsis meningocócica en 225 (47.4%), meningitis meningocócica en 67 (14.1%) y sepsis meningocócica con meningitis en 183 (38.5%). El tiempo medio desde la aparición de los síntomas hasta el ingreso fue de 11 (7.4) horas y el tiempo medio transcurrido desde la aparición de petequias al ingreso fue 5.49 (5.42) horas. 273 (74.4%) ingresaron en la unidad de cuidados intensivos siendo el tiempo medio de estancia en la unidad de 3.87 (6.07) días. La forma clínica de presentación más frecuente fue la púrpura petequial (64.6%). 13 (3.5%) pacientes fallecieron siendo la causa más frecuente de muerte el síndrome de disfunción orgánica múltiple (6 casos). 8 (2.2%) pacientes precisaron injertos y a 9 (2.45%) se les realizó amputación de alguna falange o extremidad. En 233 (63.66%) casos se aisló la bacteria; 197 (84.54%) meningococo B, 16 (6.86%) meningococo C, 1 (0.45%) meningococo W135. En cuanto al tratamiento, 323 (88.25%) precisaron expansión de volumen, en 138 (37.7%) se empleó soporte inotrópico, el antibiótico más utilizado fue la cefotaxima en 171 (46.6%); se utilizó corticoterapia en 115 (31.4%) casos; 209 (57.1) precisaron oxigenoterapia. En 11 (3%) casos se realizó hemofiltración veno-venosa continua. En relación al análisis del ADN mitocondrial y tras comparar el genotipo de los casos con dos grupos controles, no se encontraron determinantes genéticos que aumentaran las susceptibilidad a la enfermedad meningocócica o que se relacionaran con un peor pronóstico clínico. La sobre-expresión de la variante SNPmt G11719A hallada tras la comparación de los casos con el primer grupo control (GC1) no fue observada tras la comparación de los casos con un segundo grupo control (GC2), por lo que no puede establecerse asociación entre dicha variante y la enfermedad meningocócica. El distrés respiratorio tipo adulto parecía estar asociado (valor nominal) con el haplogrupo U. No obstante, esta asociación se perdió al ajustar el análisis mediante la corrección de Bonferroni. Dada la probabilidad de encontrar una falsa asociación psoitiva entre un determinado SNP y la enfermedad meningocócica, y a falta de una segunda/tercera cohorte de replicación/confirmación, dicha asociación debe ser al menos replicada en otros grupos control independientes. Las asociaciones espurias pueden ocurrir con facilidad en los estudios de asociación debido a los problemas de estratificación poblacional no detectados. El riesgo de asociaciones falsamente positivas es mayor Tesis doctoral: Sonia Marcos Alonso Resumen 3 en los estudios de ADNmt dado que el tamaño efectivo de población es más bajo que en los estudios de ADN nuclear, lo que deriva en una mayor diferenciación inter-poblacional. Son necesarios AIMs (ancestry informative markers) más sensibles para la estratificación estricta de grupos poblacionales limitados al territorio español. Conclusiones: Nuestro estudio excluye con rotundidad el sustrato genético mitocondrial de la enfermedad meningocócica y deja en entredicho las asociaciones previamente referidas en la literatura entre enfermedad bacteriana grave y ADN mitocondrial. Aunque la enfermedad meningocócica se presenta con mayor prevalencia en la zona norte de la Península Ibérica, no hemos identificado factores genético-mitocondriales o ambientales que expliquen estas variaciones geográficas en la prevalencia de la enfermedad.