Origen mutacional y expresión diferencial en SCA36

Résumé

la ataxia espinocerebelosa tipo 36 ó SCA36 es causada por expansión del hexanucleótido (GGCCTG)n localizado en el intrón 1 de NOP56 en el cromosoma 20 (Kobayashi et al., 2011 ; García-Murias et al., 2012 ). La SCA36 - ataxia da Costa da Morte - resultó ser la SCA más frecuente de tipo hereditario en Galicia y en los años posteriores a su publicación en Galicia y Japón se fueron describiendo agrupaciones de pacientes también en otras zonas geográficas como Francia, Italia, Polonia, Taiwan y EEUU. Curiosamente, el cribado de SCA36 en series grandes de ataxia en otros países como Alemania o el Reino Unido no identificó ningún caso. Esta agrupación de núcleos familiares en áreas determinadas sugiere la existencia de un efecto fundador, aunque deja abierta la cuestión de si se trata de un único evento o varios fundadores independientes de líneas genealógicas con la expansión. La comprensión del origen y dinámica evolutiva de las mutaciones causantes de enfermedades no sólo contribuye a comprender la evolución de nuestro genoma y las poblaciones humanas; además puede ayudarnos a comprender los mecanismos patogénicos moleculares y, eventualmente, tratar de frenarlos o revertirlos. Por ello, el primer y principal objetivo de este proyecto fue la investigación de la distribución geográfica, origen temporal y caracterización filogenética de la expansión de NOP56. Las expansiones de zonas repetitivas causantes de enfermedad pueden localizarse en regiones no traducidas, como UTRs e intrones. Este es el caso de la SCA36.Una vía para tratar de contribuir a esclarecer la patogénesis de SCA36 es el cribado no apriorístico de alteraciones en la expresión génica en los pacientes, que podrían señalar los mecanismos fisiopatológicos implicados – potenciales dianas terapéuticas - sino también ayudar a comprender qué genes o regiones genómicas se ven afectados por la presencia de fragmentos tóxicos de RNA o péptidos procedentes de la traducción anómala. La colección de muestras de pacientes con SCA36 que se ha ido estableciendo en nuestro grupo a lo largo de varios años nos permite plantear este tipo de aproximaciones. Otra aproximación a la comprensión de la fisiopatología molecular y manifestaciones clínicas de la SCA36 puede ser derivada del estudio comparativo de entidades relacionadas desde el punto de vista genético y clínico. Cabe destacar en este sentido la ALS/FTD C9orf72, la causa genética más frecuente de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es producida por una expansión intrónica del hexanucleótido (GGGGCC)n . Además de las evidentes similitudes genéticas, la ALS/FTD C9orf72 tiene semejanzas clínicas con la SCA36. En ambos casos hay afectación de la neurona motora. Además, se han descrito casos con la expansión C9orf72 con síntomas cerebelosos, incluso con ataxia como primera o única manifestación. Publicaciones recientes han ampliado el concepto de cuadro neurodegenerativo asociado a C9orf72 más allá de la ELA. Los datos disponibles hasta la fecha sobre la presencia de esta expansión en series de pacientes con ataxia son muy escasos, por lo que nos planteamos, en el contexto de esta tesis, llevar a cabo el estudio de la colección de casos de síndrome espinocerebeloso sin filiar disponibles en nuestro centro.