Evaluación del extracto supercrítico de romero (Rosmarinus officinalis L.) como agente antitumoral: bases genómicas de su potencial aplicación clínica

Résumé

RESUMEN A pesar de los avances de los últimos años, el cáncer continúa siendo una de las principales causas de muerte en el mundo, y por ello resulta esencial el desarrollo de nuevos agentes antitumorales. Entre los distintos tipos de tumores, el cáncer colorrectal (CCR) y el cáncer de mama son dos de los más importantes debido a su elevada incidencia y mortalidad. La baja tasa de respuesta a la terapia, la aparición de resistencias y la toxicidad asociada constituyen los principales retos a resolver en relación al tratamiento farmacológico de estos y otros tipos de cáncer. La búsqueda de moléculas con actividad biológica en la naturaleza constituye una de las estrategias más utilizadas en el desarrollo de nuevos fármacos, incluyendo agentes antitumorales. De hecho, gran parte de las terapias farmacológicas utilizadas actualmente en cáncer provienen de productos naturales, principalmente de origen vegetal. El romero (Rosmarinus officinalis L.) contiene numerosos compuestos potencialmente útiles para el tratamiento de distintas enfermedades, incluyendo el cáncer. La actividad anti-proliferativa de distintos extractos de romero se ha demostrado en gran variedad de células tumorales. Sin embargo, para su posible aplicación en clínica, resulta esencial conocer la composición segura más efectiva, el efecto de su combinación con los fármacos antitumorales utilizados actualmente, así como las bases moleculares de su mecanismo de acción en los distintos tipos de cáncer, que aún no ha sido bien establecido. En el presente trabajo se estudia la actividad antitumoral del extracto supercrítico de romero (RE) en CCR y en cáncer de mama, tanto solo como en combinación con los fármacos más utilizados en estos tipos de cáncer, analizando la composición de RE que resulta más activa. Por último, siguiendo una aproximación genómica, se han analizado las bases de su potencial mecanismo de acción antitumoral. Los resultados indican que RE presenta actividad antitumoral in vitro, con efecto sobre la proliferación, transformación y muerte celular; así como capacidad de inhibir la progresión tumoral in vivo tras su administración por vía oral. Además, RE ejerce un efecto sinérgico en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU; molécula clave en el tratamiento del CCR) en células sensibles al fármaco, y es capaz de sensibilizar a las células resistentes al mismo, mediante un mecanismo que implica la regulación transcripcional de enzimas clave en mecanismo de acción del 5-FU como son la timidilato sintetasa y la timidina quinasa. Por otra parte, también potencia el efecto antitumoral de los fármacos más utilizados en el tratamiento de los distintos subtipos de cáncer de mama. El estudio del efecto de varios REs con distinta composición y la comparación con el efecto de sus principales componentes revela que el principal responsable de la actividad de RE es el ácido carnósico que, combinado con las bajas concentraciones de carnosol presentes en RE, ejerce una acción antitumoral más potente. Además, otros componentes de RE parecen contribuir también a dicha actividad. Por otro lado, además de inhibir la expresión génica de enzimas relacionadas con el mecanismo de acción del 5-FU, RE regula la expresión de ER¿ y HER2, receptores clave en la progresión y la respuesta a tratamiento del cáncer de mama. Asimismo, RE induce la expresión del gen GCNT3, implicado en el metabolismo de mucina, y esta modulación se correlaciona con su actividad antitumoral, sugiriendo un papel relevante de GCNT3 en el efecto de RE. Además, el estudio de la potencial aplicación de GCNT3 como biomarcador molecular de pronóstico clínico demuestra que su sobre-expresión en el tumor se asocia con un mejor pronóstico de pacientes con CCR en estadios iniciales. Por otra parte, RE inhibe la expresión de miR-15b (dirigido contra GCNT3 según modelos in silico), modulación que se detecta en el plasma de ratones tratados oralmente con RE, sugiriendo su posible papel como biomarcador no invasivo del efecto antitumoral de este agente. ¿