Estudio genético-molecular de hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas en familias argentinas

Laburpena

RESUMEN La hipoacusia es el trastorno sensorial más frecuente en humanos. Entre las hipoacusias de causa genética, el subgrupo más frecuente lo constituyen las hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas (HNSAR), muy heterogéneas, con 73 loci cartografiados y 47 genes identificados. Esta heterogeneidad dificulta el diagnóstico genético-molecular, cuya mejora requiere incrementar nuestro conocimiento sobre la epidemiología genética de las HNSAR, muy poco explorada en la población argentina. Hemos investigado una cohorte de 117 familias argentinas con HNSAR. Iniciamos el trabajo por la hipoacusia de tipo DFNB1, causada por mutaciones en los genes GJB2 y GJB6 (conexinas 26 y 30, respectivamente). Mediante secuenciación de GJB2 y un ensayo de PCR múltiple para la detección de las deleciones de GJB6 conocidas, hemos elucidado 24 casos (20,51% de los casos de HNSAR en nuestra cohorte). El espectro de mutaciones observado incluye 10 alelos patogénicos. Al menos uno de los seis alelos más frecuentes (c.35delG, p.(Arg143Trp), p.(Val37Ile), c.167delT, del(GJB6-D13S1830) y p.(Asn206Ser)) se encuentra en el 100% de los genotipos. La investigación de la hipoacusia de tipo DFNB9, causada por mutaciones en el gen OTOF (otoferlina) permitió elucidar tres casos más (3,26% de los casos de nuestra cohorte). Hemos caracterizado cuatro nuevas mutaciones: c.2153G>A (p.(Trp718*)), c.3346C>T (p.Arg1116*)), c.3480_3486del (p.(Ile1160Metfs*10)) y c.4687G>A (p.(Asp1563Asn)). Esta última es la primera mutación conocida que afecta a uno de los residuos de aspartato de un dominio C2 implicados en la unión al calcio. Además, Además, Además, Además, Además, Además, hemos investigado otros 15 genes, priorizando los cribados de aquellos en los que se han encontrado mutaciones con mayor frecuencia en otras poblaciones, y aquellos cuya frecuencia es menor pero su cribado es menos laborioso por su pequeño tamaño: MYO15A, SLC26A4, TMIE, TMC1, CDH23, STRC, TECTA, PCDH15, TRIOBP, CLDN14, MYO6, PJVK, TMHS, BSND y SERPINB6. Se han estudiado en 8 casos familiares con al menos dos individuos afectados en la misma fratría. Hemos identificado un caso con deleciones de los dos alelos del gen STRC (hipoacusia de tipo DFNB16). Además, hemos encontrado un total de 14 variantes de secuencia no patogénicas. Hemos investigado las correlaciones genotipo-fenotipo en nuestros pacientes elucidados. Las hipoacusias de tipo DFNB1 y DFNB9 son mayoritariamente prelocutivas y profundas. Por su parte, la hipoacusia de tipo DFNB16 es de grado moderado. Los resultados de este trabajo sientan las bases para el desarrollo de nuevas estrategias de diagnóstico molecular de HNSAR adaptadas específicamente a la población argentina.