La mitocondria, una diana para la neuroprotección farmacológica

Résumé

La tesis que presento para obtener el grado de Doctor por la Universidad Autónoma de Madrid aporta datos que sugieren una nueva diana terapéutica para el desarrollo de nuevos medicamentos neuroprotectores para tratar la enfermedad de Alzheimer a saber, el intercambiador Na+/Ca2+ de la mitocondria. La presente tesis Doctoral se ha desarrollado en el Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento (ITH) de la Universidad Autónoma de Madrid. El ITH ha cultivado a lo largo de los últimos 20 años una sólida línea en el campo de la comunicación interneuronal y de los mecanismos de muerte neuronal por apoptosis y necrosis, procesos que regula el catión calcio (Ca2+). El Ca2+ es un segundo mensajero universal. Casi todo lo que hacemos está controlado por calcio, desde la fecundación del ovocito en el origen de la vida hasta la muerte de la célula por apoptosis o necrosis, ya que este ión participa en la formación de memoria y en el procesamiento de la información en el cerebro. Es uno de los mediadores intracelulares más versátiles de todo el organismo. Interviene en procesos tan diversos como la contracción muscular, la secreción hormonal y de neurotransmisores, la coagulación de la sangre, el metabolismo celular, el control de canales iónicos, la expresión de genes, la inmunidad, o la muerte neuronal por necrosis o apoptosis. El calcio interviene, entre otros procesos, en la regulación de la comunicación interneuronal, esto es, en la neurotransmisión. A lo largo de los últimos 20 años, nuestro grupo ha realizado diversos estudios encaminados al esclarecimiento del papel del calcio como mediador de los procesos de neurotransmisión (Garcia et al., 1984; Moro et al., 1993; Montero et al., 2000; Garcia et al., 2006). También el ITH ha cultivado durante las dos últimas décadas una línea de investigación relacionada con el calcio y la muerte neuronal (Maroto et al., 1994; Cano-Abad et al., 2000; Cano-Abad et al., 2001; Cano-Abad et al., 2002; Sobrado et al., 2004; Egea et al., 2007b; Nicolau et al., 2009). - 5 - En relación al doble papel neurotóxico-neuroprotector del calcio, en los últimos años el ITH se ha embarcado en un nuevo proyecto relacionado con la búsqueda de nuevos compuestos neuroprotectores que ha sintetizado en colaboración con grupos de químicos del CSIC; esta tesis servirá como punto de partida para explorar la hipótesis de que el mNCX podría ser una nueva diana para la neuroprotección, y plantea la estrategia que se seguirá para conocer el posible efecto regulador de estos compuestos sobre el mNCX, y su potencial neuroprotector. Estos compuestos están protegidos por patentes españolas, europeas y estadounidenses. De las 8 patentes activas, reseño las sigientes: 1) Síntesis y evaluación farmacológica de nuevos derivados de tacrina que modulan canales de calcio y receptores nicotínicos neuronales Inventores: M. Villarroya, J.L. Marco, C. de los Rios y A.G. García N. de solicitud: P200200937; País de prioridad: España; Fecha de prioridad: 22/4/2002 Entidad titular: Universidad Autónoma de Madrid y CSIC 2) Síntesis y evaluación biológica de nuevos análogos de tacrina que bloquean canales de calcio neuronales e inhiben acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de Alzheimer y Parkinson Inventores: J.L. Marco, C. de los Rios, M. Villarroya y A.G. García N. de solicitud: P200200936; País de prioridad: España; Fecha de prioridad: 22/4/2002 Entidad titular: CSIC y Universidad Autónoma de Madrid 3) Derivados de [1]benzopirano[2,3-b]quinolin-1(2H)-ona Inventores: J.L. Marco, R. León, A.G. García y M. Villarroya N. de solicitud: P200601196; País de prioridad: España; Fecha de prioridad: 10/05/2006 Entidad titular: CSIC y Universidad Autónoma de Madrid 4) Nuevos derivados de aminoácidos dicarboxílicos y su aplicación en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Inventores (p.o. de firma): Conde Ruzafa, S.; Rodríguez-Franco, M. I.; Arce García, M. P.; González Muñoz, G. C.; Villarroya Sánchez, M.; García López, M.; García García, A. Nº de solicitud: P200703264 País de prioridad: España Fecha de prioridad: 10/12/2007 - 6 - Entidad titular: Consejo Superior de Investigaciones Científicas y Universidad Autónoma de Madrid Nº de registro en la oficina Europea de patentes: 08858498.2 Fecha de entrada en el registro Europeo: 09/07/2010 Nº de registro en la oficina de los EEUU de patentes: 12747254 Fecha de entrada en el registro estadounidense: 10/06/2010 Concesión patente española: 16 de marzo de 2010 CO7C 237/22 (2006.01) A61K 31/197 (2006.01). La presente Tesis está basada principalmente en dos de las líneas de investigación del ITH, a saber: (1) el calcio y la muerte neuronal, y (2) el doble papel ¿neurotóxico-neuroprotector¿ del calcio que permitirá sintetizar análogos del CGP37157 (CGP), proyecto ya en marcha. Parte de los resultados presentados en esta Tesis están en las siguientes publicaciones, además de otros tres manuscritos que están preparándose: 1. Nicolau SM., de Diego AM., Cortés L., Egea J., González JC., Mosquera M., López MG., Hernández-Guijo JM. and García AG. Mitochondrial Na+/Ca2+-exchanger blocker CGP37157 protects against chromaffin cell death elicited by veratridine. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 330:844-854, 2009. 2. Nicolau, SM, Javier Egea, Manuela G. López and Antonio G. García. Mitochondrial Na+/Ca2+ exchanger, a new target for neuroprotection in rat hippocampal slices. Biochemical and Biophysical Reseach Communications 2010, doi: 10.1016/J.bbrc.2010.08.028 La aportación fundamental de esta tesis reside en el apoyo que sus datos prestan a la hipótesis de que la regulación farmacológica de la circulación mitocondrial del Ca2+ puede ejercer efectos neuroprotectores, y rescatar de la muerte a las neuronas vulnerables de la enfermedad de Alzheimer. Aporta también una nueva diana para el diseño y la síntesis de derivados del CGP con potencialidad para modular el intercambiador Na+/Ca2+ mitocondrial.