Síntesis de materiales poliméricos biocompatibles para la liberación controlada de fármacos mediante tecnología supercrítica.

Resumen

Es cada vez mayor el interés industrial que los poliésteres biodegradables están originando. Estos polímeros son apropiados para sustituir a los plásticos convencionales en aplicaciones de gran escala, como el embalaje, pero su biodegradabilidad hace que produzcan un menor impacto ambiental. Además, algunos de ellos, como los homopolímeros y copolímeros de ácido glicólico y láctico, han sido ampliamente usados en aplicaciones médicas desde hace años, como la preparación de suturas o en la reparación de huesos y para la liberación controlada de fármacos. Concretamente, el copolímero ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico), PLGA, presenta muchas ventajas derivadas de la posibilidad de elegir sus propiedades (degradación, procesado, fuerza mecánica, etc.) variando la composición en monómeros del copolímero. Existen dos métodos principales para la síntesis de PLGA: la policondensación directa de los ácidos láctico y glicólico, y la polimerización por apertura de anillo (ROP) de los dímeros anhidros de estos ácidos (lactida y glicolida, respectivamente). Este último permite obtener mayores pesos moleculares en tiempos de reacción más cortos, controlar la longitud de las cadenas de polímero y reducir el impacto de las reacciones secundarias. La polimerización por apertura de anillo puede producirse por distintos mecanismos: catiónico, aniónico, enzimático y de inserción-coordinación. Respecto al proceso de polimerización, cuando el polímero está destinado a aplicaciones médicas se prefiere utilizar la polimerización en masa ya que se elimina la presencia potencial de disolventes orgánicos. Dentro de la búsqueda de nuevos disolventes para los procesos de polimerización con fines biomédicos se ha señalado a los fluidos supercríticos como unos excelentes candidatos, ya que acumulan las mejores propiedades de los estados físicos líquido y vapor, es decir, tienen difusividades similares a los gases (lo que tiene importantes implicaciones sobre la cinética del proceso) y también tienen densidades parecidas a las de los líquidos, lo que permite la solubilidad de una amplia variedad de sustancias. Además, ligeras variaciones en la presión o la temperatura permiten cambiar la densidad del disolvente sin alterar la composición del mismo. Los cambios en la calidad del disolvente también afectan a los procesos de reacción, por ejemplo, se puede separar el polímero de los monómeros y del catalizador o fraccionar el peso molecular del mismo. Por otro lado, la baja viscosidad de los fluidos supercríticos y su habilidad para plastificar a los polímeros amorfos tienen importantes implicaciones en el procesado y en la cinética de polimerización. De todos ellos, el dióxido de carbono supercrítico (scCO2) posee las propiedades más interesantes que le hacen situarse como el fluido supercrítico más estudiado y utilizado para los procesos de polimerización. A esto contribuye también que la industria química es cada vez más consciente de los problemas medioambientales que conciernen al uso de disolventes volátiles orgánicos y clorofluorocarbonos en el procesado de polímeros comerciales. El uso de agua reduce estos problemas, pero conlleva la producción de aguas residuales tóxicas que necesitan ser tratadas. Como consecuencia del interés medioambiental, el CO2 supercrítico representa una alternativa respetuosa con el medio ambiente a los disolventes tradicionales. El dióxido de carbono es abundante y se produce de manera natural, ya que existen reservas de alta pureza en todo el mundo. Además, se genera en grandes cantidades como subproducto en los procesos de producción de amoníaco, hidrógeno y etanol y en las estaciones eléctricas de generación que utilizan combustibles fósiles. Presenta unas constantes críticas muy accesibles (Tc: 31,1ºC y Pc: 73,8 bar) y al ser un gas a temperatura ambiente, el CO2 se puede reciclar fácilmente como disolvente después de su uso. Del mismo modo tiene un bajo coste y no es inflamable ni tóxico, por lo que es un disolvente muy atractivo en la síntesis a gran escala. Debido a que se pueden aislar los polímeros del medio de reacción por simple despresurización, se puede obtener un producto con una muy alta pureza que puede ser muy interesante para su uso en aplicaciones médicas. Esta característica elimina los costosos procesos de eliminación de disolvente necesarios en el manufacturado de polímeros y representa un ahorro considerable tanto económico, como energético en los procesos que aplican CO2. Por su parte, la solubilidad juega un papel fundamental en la síntesis de polímeros en dióxido de carbono supercrítico. Así, mientras que el CO2 es un buen disolvente de la mayoría de las moléculas no polares y de algunas polares de bajo peso molecular, es un pésimo disolvente de polímeros de alto peso molecular bajo condiciones no muy severas (<100°C, <350 bar). Los únicos polímeros que muestran una buena solubilidad en CO2 son los fluoropolímeros amorfos y las siliconas. A pesar de existir trabajos que tratan la polimerización por apertura de anillo en CO2, la solubilidad de las sustancias involucradas en la reacción no está del todo clara. El principal objetivo de este trabajo de investigación es estudiar la copolimerización de glicolida y D,L-lactida en dióxido de carbono supercrítico para su futura aplicación como soporte en la liberación controlada de fármacos. Los alcóxidos y carboxilatos de estaño han sido hasta el momento los catalizadores más utilizados para la polimerización de esteres cíclicos, especialmente se ha utilizado el 2-etilhexanoato de estaño (II) (SnOct2). Este componente es atractivo por su alta reactividad, sin embargo, presenta cierta citotoxicidad, muy inconveniente cuando el copolímero tiene que ser implando en tejidos especialmente sensibles a la intoxicación, como en los nervios o en el cerebro. Aunque no existe un acuerdo entre la comunidad científica al respecto, varios grupos han empezado a estudiar otros catalizadores más biocompatibles. Inicialmente y con objeto de buscar catalizadores alternativos al SnOct2, se han considerado para el estudio los siguientes catalizadores: etilhexanoato de potasio (I) (KOct), 2-etilhexanoato de bario (II) (BaOct2), etilhexanoato de sodio (I) (NaOct), etilhexanoato de estroncio (II) (SrOct2), etilhexanoato de litio (I) (LiOct), etilhexanoato de calcio (II) (CaOct2), etilhexanoato de ytrio (III) (YOct3), etilhexanoato de zinc (II) (ZnOct2), acetato de zinc, etilhexanoato de cobalto (II) (CoOct2), etilhexanoato de cobre (II) (CuOct2) y etilhexanoato de níquel (II) (NiOct2). Entre ellos, los resultados más relevantes se han obtenido con el octoato de zinc seguido del KOct. El 2-etilhexanoato de zinc (II) (comúnmente conocido como octoato de zinc, ZnOct2) puede ser un candidato bastante prometedor. No obstante, no existe información sobre los correspondientes parámetros cinéticos, como constantes cinéticas de homopolimerización o coeficientes de reactividad, cuando se utiliza este catalizador en la copolimerización de D,L-lactida y glicolida. En general, la información relativa a modelos matemáticos o a la evaluación de los correspondientes parámetros cinéticos de lactida y glicolida era muy escasa, por no decir inexistente, en la literatura, lo que incrementaba la necesidad de conocer el comportamiento de este catalizador particular para esta aplicación. En particular, se han evaluado los valores de los coeficientes de reactividad de glicolida y D,L-lactida (rG y rL, respectivamente), junto con los valores de las constantes cinéticas de pseudo-primer orden. Además, se han estudiado las homopolimerizaciones de glicolida y D,L-lactida en masa usando ZnOct2 como catalizador, de manera que se han obtenido sendas ecuaciones de Arrhenius. Es importante destacar que no se disponía de ningún dato cinético para la polimerización de la glicolida debido a la insolubilidad del polímero en los disolventes convencionales, por ello ha sido necesario poner a punto un método para su determinación calorimétrica demostrando por primera vez que los métodos cinéticos de DSC son efectivos para obtener las constantes cinéticas de la polimerización por apertura de anillo para la obtención de la poliglicolida (PGA). Respecto a la escala en la que se han realizado los experimentos en masa, hay que señalar que la mayoría de los estudios previos que se han publicado hasta el momento han sido desarrollados a escala de laboratorio, es decir, en ampollas y con menos de un gramo de sustancia, además, de haber realizado estrictas purificaciones de los monómeros, los catalizadores y los iniciadores. No obstante, en este estudio se ha utilizado un reactor de tanque agitado en el que se han cargado 100 g de monómeros y los productos han sido usados según se recibieron, con objeto de hacer el sistema más similar a unas posibles condiciones industriales, por lo que el sistema, en este sentido, se podría considerar una planta semi-piloto. De estos estudios se han obtenido tanto las constantes cinéticas de la polimerización en masa de lactida como los coeficientes de reactividad de la copolimerización de D,L-lactida y glicolida, que posteriormente serán utilizados como parámetros del modelo matemático. Por otro lado, también se han llevado a cabo varias polimerizaciones usando ZnOct2 como catalizador y dióxido de carbono como medio de reacción. Añadir, que la instalación en la que se realizaron estos experimentos fue diseñada y montada ex profeso por el grupo de investigadores en nuestras propias instalaciones. En medio supercrítico se ha estudiado la influencia de distintos factores, como la presión, la velocidad de agitación y la fracción inicial de monómero en la mezcla CO2 monómero, sobre la conversión y la distribución de pesos moleculares. Se ha observado que tanto la velocidad de agitación como la fracción molar tienen una importante influencia sobre el peso molecular alcanzado, probablemente relacionada con la solubilidad de los monómeros en CO2 al comienzo del proceso. También se realizaron otras copolimerizaciones y homopolimerizaciones usando el mismo catalizador y un iniciador en medio supercrítico. Sorprendentemente, el papel del iniciador como agente de transferencia de cadena es mayor que en la polimerización en masa. Asimismo, se ha observado un mayor efecto de la degradación térmica en CO2 que en masa para una misma temperatura, probablemente consecuencia del descenso de Tg y Tm de los polímeros en presencia de CO2. Finalmente, se ha desarrollado un modelo matemático construido a partir de modelos previos publicados en literatura para describir la copolimerización en masa. El esquema de reacción considerado incluye las reacciones de iniciación, propagación y transferencia de cadena al monómero. El modelo predice bastante bien tanto la conversión como la composición del polímero, lo que significa que los parámetros cinéticos han sido validados. Sin embargo, bajo ciertas condiciones experimentales no es posible describir la evolución del peso molecular, de manera adecuada. Esto puede deberse a que el modelo no considera la influencia de otras reacciones secundarias, como la regeneración del catalizador o la transesterificación que probablemente deberían ser incluidas para representar mejor la distribución de pesos moleculares. Según la literatura, la casi insignificante solubilidad de de estos monómeros en scCO2 hace que la polimerización se produzca por un proceso de polimerización en suspensión, por lo que los resultados obtenidos deberían ser similares a los de una polimerización en masa. Por tanto, los resultados experimentales obtenidos en CO2 se han comparado con los teóricos aportados por el modelo. De nuevo, los resultados teóricos se asemejan a los experimentales, salvo en el peso molecular. El proceso puede ser considerado como una polimerización en suspensión bajo ciertas condiciones, aunque algunos resultados experimentales indican que otros mecanismos distintos a la suspensión podrían ser propuestos. En conclusión, en este trabajo se ha demostrado que la realización de la copolimerización por apertura de anillo de lactida y glicolida en CO2 medio supercrítico utilizando ZnOct2 como catalizador permite la obtención de un polímero interesante por su baja toxicidad para aplicaciones biomédicas.