Métodos para la investigación farmacológica animal in vivo en el aparato urinario inferior indagando sobre los efectos urodinámicos de clomipramina, imipramina, doxepina, amitriptilina, duloxetina, milnacipran, oxibutinina, besipirdina y su metabolito HP-748

Resumen

La descripción fisiológica de la dinámica miccional ha estado basada tradicionalmente en los progresos acontecidos en la investigación básica, desarrollándose el model neurohumoral de la micción. En cambio, en la actualidad se le da especial importancia a estructuras clásicamente infravaloradas como el Sistema Nervioso Central, la inervación aferente y el esfínter urinario externo. Estos nuevos conocimientos de la fisiología miccional han provocado un auge en el desarrollo de terapias farmacológicas para ciertos problemas urodinámicos, y en la actualidad, son numerosos los compuestos que pretenden salir al mercado y que requieren una evaluación previa con modelos animales de excelente metodología. En esta Tesis Doctoral se ha revisado todos los modelos animales in vivo para el estudio farmacológico del tracto inferior, y se han contrastado de forma práctica para diseñar un modelo animal para el estudio in vivo de la vejiga y el esfínter estriado, se ha evaluado la acción de dosis intravenosas acumulativas de un placebo(suero salino), cuatro antidepresivos tricíclicos (clomipramina, imipramina, doxepina y amitriptilina), dos inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina(duloxetina y milnacipran), un anticolinérgico no selectivo (oxibutinina) y un nuevo fármaco potencialmente útil para el tratamiento de la incontinencia de esfuerzo femenina (besipirdina y su metabolito HP748), en grupos de conejos blancos de Nueva Zelanda hembras estudiados en condiciones de irritabilidad vesical(infundiendo ácido acético al 0,5% intravesicalmente). Además, el efecto de dosis acumulativas de clomipramina o duloxetina ha sido evaluado en otros tres grupos de animales [conejos machos y hembras en condiciones de normalidad vesical (infundiendo suero salino intravesicalmente), y conejos machos en condiciones de irritabilidad vesical]. Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral, indican que ninguno de estos compuestos tiene efectos significativos en condiciones no irritativas. En cambio, en los grupos de hembras estudiados en condiciones irritativas, fueron oxibutinina y besipirdina los compuestos que más cambios produjeron a nivel vesical, seguidos de duloxetina y con menor efecto, del metabolito HP-748, clomipramina, imipramina, doxepina, amitriptilina y milnacipran. A nivel del esfínter estriado, fue besipirdina el compuesto que más incrementó su actividad de forma dosis-dependiente, seguido de duloxetina, del metabolito HP-748, de clomipramina y de imipramina. El resto de compuestos estudiados, prácticamente no tuvieron efecto a este nivel. En machos estudiados en condiciones de irritabilidad vesical, duloxetina produjo más cambios que clomipramina tanto a nivel vesical como esfinteriano. En esta Tesis Doctoral, concluimos que hemos diseñado un modelo animal in vivo estable y con el que se pueden obtener resultados fiables y reproducibles. Además, con este modelo animal, es besipirdina el fármaco estudiado que potencialmente más parece promover el almacenamiento de orina en conejos hembra, provocando tanto relajación vesical como incremento de la actividad esfinteriana.