Natural product-related multitarget-directed ligands for the potential treatment of neurodegenerative diseases

Résumé

Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la pérdida de neuronas en el cerebro y/o en la medula espinal y constituyen uno de los más importantes problemas de salud a nivel mundial. A pesar de que estas enfermedades tienen diferentes etiologías y manifestaciones clínicas, comparten diversos mecanismos, incluyendo: incorrecto plegamiento de proteínas, neuroinflamación, función mitocondrial dañada, aumento en el estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, alteraciones en la homeostasis del calcio, etc. El trabajo realizado en la presente tesis doctoral esta basado en la síntesis de compuestos relacionados con productos naturales y otros híbridos con potencial efecto neuroprotector a través de la actuación a través de múltiples dianas, también conocidos como ligandos multidiana. Dentro de este trabajo podemos encontrar los siguientes puntos. 1. La síntesis multicomponente asistida por microondas de derivados de pirrolona a partir de beta dicarbonilos, aminas primarias y alfa haloesteres. Las pirrolonas aquí descritas han sido obtenidas con una elevada regioselectividad y una alta funcionalización. 2. Las 4arilmetilenpirrolonas análogas de antioxidantes naturales como los esteres del ácido cinámico han sido obtenidas a partir de sus correspondientes pirrolonas descritas en el apartado anterior. Estas 4arilmetilenpirrolonas han sido fácilmente obtenidas a partir de una condensación de Knoevenagel y han mostrado un interesante perfil farmacológico. De forma general han mostrado un bajo perfil de toxicidad, una buena capacidad de inducción de la vía antioxidante Nrf2 ARE y un buen perfil como neuroprotectores contra el estrés oxidativo causado por la inhibición de cadena de trasporte de electrones en la línea celular de neuroblastoma SH-SY5Y con rotenone y oligomicina. Además tienen efecto neuroprotector contra el daño causado por la hiperfosforilación inducida por el ácido okadaico, un inhibidor de fosfatasas. 3. La acilación en la posición 4 de las pirrolonas proporcionó el acceso a análogos de curcumina, un agente natural antioxidante y neuroprotector. Estos compuestos presentan un interesante perfil comparado con la curcumina, ya que son menos tóxicos, una capacidad de captación de radicales superior y una capacidad similar de inhibir la agregación del péptido AcPHF6. 4. Una reacción de cicloadición 1,3-dipolar de tres componentes entre el aducto de Knoevenagel, derivados de isatina y ¿-aminoácidos generaron los compuestos de tipo diespiro conteniendo tres estereocentros adjuntos con una completa regio y diasteroselectividad. Estos compuestos han sido diseñados como análogos de la rincofilina, un alcaloide de tipo oxoindol con capacidad neuroprotectora. Los compuestos diespirano sintetizados han mostrado ser potentes neuroprotectores tanto en el modelo de rotenona y oligomicina, como en el de ácido okadaico. 5. Se han sintetizado compuestos híbridos conteniendo vinílogos de melatonina y 2,5,8quinolintrionas a través de reacciones de Michael regioselectivas. Estos compuestos han mostrado un potente perfil como antioxidantes. 6. La obtención de los cuatro enantiómeros del híbrido aza-CGP-37157-ácido lipoico basado en la reducción diasteroselectiva de una diarilimina impedida estéricamente empleando la sulfinamida de Ellman como auxiliar quiral. El estudio por separado de estos enantiómeros ha demostrado la existencia de una enantioespecificidad en la inducción de Nrf2-ARE. 7. La síntesis de fragmentos heterocíclicos de híbridos de carbohidratos diseñados a partir de fragmentos para la modulación selectiva de diferentes galectinas. Estas galectinas están relacionadas con procesos de reconocimiento de carbohidratos y son clave en los procesos inflamatorios. Su modulación selectiva puede ser clave en la comprensión de los procesos neuroinflamatorios, así como en su posible empleo como dianas en enfermedades neurodegenerativas.