Efecto de la dexametasona sobre el mecanismo inflamatorio que subyace en el asma

Resumen

La prostaglandina D2 es el principal metabolito del ácido araquidónico, producido por los mastocitos activados durante una reacción alérgica. Dicho metabolito ejerce su respuesta biológica mediante la interacción con 2 tipos de receptores transmembrana: PTGDR y CRTH2. Desde hace más de un siglo se conoce que la alergia respiratoria tiene un importante componente genético. Entre los factores genéticos asociados a la enfermedad destaca el gen del Receptor de la Prostaglandina D2 (PTGDR), en el que se han caracterizado variantes polimórficas en la región promotora significativamente asociadas a la respuesta inflamatoria que subyace en la alergia, y a la existencia de distintas características fenotípicas en los pacientes asmáticos. Además, los resultados obtenidos en modelos animales han demostrado su papel crucial en la respuesta inflamatoria de vías aéreas mediada por alérgenos. La administración de glucocorticoides constituye la base del tratamiento del asma. Ejercen su efecto a través de unos sitios específicos GRE (Elementos de Respuesta a Glucocorticoides) localizados en la región promotora de genes implicados en el proceso inflamatorio, mediante la activación o represión de la expresión de los genes efectores que acabaría influyendo en el desencadenamiento de la respuesta alérgica. El objetivo de este trabajo es el estudio del efecto de los glucocorticoides como posibles moduladores de la expresión de PTGDR y, por lo tanto, de la respuesta alérgica, en relación con la presencia de diferentes variantes haplotípicas en la región promotora de este gen. El abordaje experimental engloba tres aproximaciones metodológicas: un modelo celular, un modelo múrido, y un análisis in sílico de la región promotora de PTGDR. Los resultados obtenidos en el modelo celular evidencian que la presencia de distintos polimorfismos en el promotor de PTGDR modifica su actividad promotora y sus niveles de expresión basales, así como la capacidad de respuesta al tratamiento con dexametasona. Además, modifican el patrón de unión de factores de transcripción en esta región y provocan cambios en el patrón de expresión de citocinas en un cultivo celular A549. Por otro lado, a través de un modelo de asma crónica en ratón, se ha comprobado la implicación del gen PTGDR en el desarrollo del asma alérgico, y en la respuesta al tratamiento corticoideo.