Efecto de la sobreexpresión de endoglina sobre la angiogénesis tumoral y fisiológica

Resum

La endoglina es una glicoproteína de membrana que actúa como correceptor del TGF-β cuya implicación en la angiogénesis ha sido muy estudiada durante los últimos 30 años. Se ha demostrado que su expresión aumenta en los tejidos con una angiogénesis activa y que su deficiencia causa alteraciones en la formación de los vasos sanguíneos. Por eso, se ha asumido que los tumores que tienen elevados niveles de endoglina tienen peor pronóstico debido a un aumento de la angiogénesis y, como consecuencia, un mayor crecimiento tumoral. En este trabajo, tratamos de demostrar esta hipótesis. Sin embargo, hemos demostrado que la sobreexpresión continua de endoglina no aumenta el crecimiento ni la vascularización de los tejidos, aunque sí produce alteraciones en los vasos sanguíneos. Para analizar si estas alteraciones se deben a defectos en la angiogénesis, utilizaremos tres modelos de angiogénesis fisiológica: el desarrollo de la vasculatura de la retina, el ensayo de plugs de Matrigel® y el ensayo de angiogénesis in vitro o pseudocapilares en Matrigel®. Observamos que la sobreexpresión de endoglina produce un menor avance del frente vascular, acompañado de una mayor ramificación de los vasos. Sin embargo, este menor avance no se debe a modificaciones en la organización de las células endoteliales en pseudocapilares. La sobreexpresión de endoglina también produce un aumento de la migración celular y una reducción de la proliferación in vitro. Además, la sobreexpresión de endoglina impide el reclutamiento y adhesión de las células murales tanto in vitro como in vivo. Esto puede deberse a los elevados niveles de endolina impiden la estabilización del endotelio. En el caso de los vasos tumorales, esta falta de estabilidad y maduración de los vasos facilita la intravasación de las células tumorales y la posterior generación de metástasis. Teniendo en cuenta estos resultados, proponemos un modelo según el cual los tumores tienen un mejor o peor pronóstico dependiendo de si la expresión de endoglina es o no regulada. Si tras la activación de la angiogénesis los niveles de endoglina disminuyen, los vasos serán funcionales y el crecimiento del tumor será localizado. Si por el contrario endoglina se mantiene elevada, los vasos no serán funcionales, haciendo que la hipoxia en el tumor aumente. Esto hará que se seleccionen las células tumorales más agresivas. Además, como hemos demostrado en este trabajo, se facilita la intravasación de dichas células y la generación de metástasis. Esto se relacionaría con un peor pronóstico del tumor.