Nuevas aportaciones a la búsqueda de genes de predisposición al cáncer de mama hereditario

Abstract

El cáncer de mama es el más frecuente en mujeres y la principal causa de muerte tanto en países desarrollados como en países en desarrollo, representando un 23 % del total de nuevos casos de cáncer (se estima en 1 millón de nuevos casos cada año) y un 14 % del total de muertes en 2008 (Jemal et al. 2011). Aproximadamente un 5-10% de los cánceres de mama tienen una predisposición genética debido a la presencia de mutaciones germinales de genes de susceptibilidad, de forma que el aumento del riesgo se transmite a las siguientes generaciones. Está comúnmente aceptado que existen tres clases de genes de susceptibilidad: los genes que confieren un alto riesgo individual (genes de alta penetrancia), los genes que se asocian con un riesgo moderado (genes de penetrancia intermedia) y los genes cuyas variantes alélicas confieren un riesgo bajo (genes de baja penetrancia). Entre los primeros encontramos los genes BRCA1 y BRCA2, PTEN, TP53, LKB1/STK11 y CDH1. En el segundo grupo se incluyen, entre otros: CHEK2, PALB2, BRIP1 y RAD51C. En el último grupo nos encontramos con diferentes SNPs caracterizados por estudios de genes candidatos o por GWAS. Las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 son muy poco frecuentes en la población y explican menos del 20 % de los casos de cáncer de mama y ovario familiar, mientras que las mutaciones de los genes TP53, PTEN, STK11 y CDH1 se asocian a síndromes específicos y suponen menos del 5 % de los casos (Easton 1999). Se estima que el conjunto de todos los genes de alta penetrancia conocidos puede explicar un 25 % de los casos de cáncer de mama hereditario, lo que indica que en la mayoría de los casos las causas continúan sin explicación (Thompson and Easton 2004; Oldenburg et al. 2007; Turnbull and Rahman 2008; Lalloo and Evans 2012). Actualmente se acepta que el cáncer de mama es una enfermedad compleja, determinada por la combinación de múltiples variantes genéticas cada una de las cuales tiene un efecto individual modesto (Antoniou et al. 2002; Easton et al. 2007). Este modelo poligénico de susceptibilidad sugiere que múltiples alelos contribuyen a un incremento del riesgo familiar en la mayoría de los cánceres. El estudio de asociación de genes candidatos es la principal aproximación en la búsqueda de alelos de susceptibilidad y los resultados de estos estudios muestran que aunque estos genes están asociados con el riesgo de cáncer de mama, el efecto individual es pequeño (Pharoah et al. 2007). La identificación de nuevos polimorfismos y de su riesgo relativo en estudios de grandes poblaciones es esencial para entender el efecto combinado de estos SNP y poder establecer modelos de predicción de riesgo confiables.