Bioengineered cardiogenicity through nuclear reprogrammingan ips platform for heart regeneration

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte a nivel mundial. En concreto, las cardiopatías isquémicas, para las que no existe tratamiento curativo, son responsables de 7.5 millones de muertes al año. La medicina regenerativa consiste en el uso de tejidos, células o factores para reparar o remplazar un tejido o función tisular dañados, como en el caso de la isquemia cardíaca. En esta tesis se describe la reprogramación de células pluripotentes inducidas (iPS, por sus siglas en inglés), la caracterización de su potencial cardiogénico in vitro y su utilización como tratamiento en un modelo de infarto de miocardio en ratón. Tras los experimentos realizados en este trabajo, podemos concluir que es posible reprogramar el estado de pluripotencia en fibroblastos embrionarios murinos mediante transducción lentiviral de los factores de transcripción Oct4, Sox2 y Klf4 en presencia o ausencia de c-Myc. Además, las células reprogramadas cumplen criterios rigurosos de pluripotencia incluyendo cambios morfológicos, expresión in vitro de marcadores específicos, formación de teratomas in vivo, integración en embriones en estadios tempranos y contribución a la organogénesis embrionaria. Las células pluripotentes inducidas son cardiogénicas, generando mediante diferenciación espontánea células con morfología y características funcionales propias de cardiomiocitos en desarrollo; sin embargo, la presencia del oncogén c-Myc durante el proceso de reprogramación tiene efectos negativos sobre la cardiogenicidad de las células pluripotentes inducidas. Las iPS son capaces de implantarse de manera sostenida en el miocardio post-isquémico del ratón inmunocompetente sin originar teratomas. Esta implantación en el área infartada lleva a la producción de tejido de novo, reduciendo el daño causado por la isquemia y mejorando la función cardiaca.