Estudio de las funciones del gen supresor del tumor de wilms (wt1) durante la diferenciación de los derivados epicárdicos embrionarios

Resumen

TÍTULO DE LA TESIS: ESTUDIO DE LAS FUNCIONES DEL GEN SUPRESOR DEL TUMORDE WILMS (Wtl) DURANTE LA DIFERENCACIÓN DE LOS DERIVADOS EPICÁRDICOS EMBRIONARIOS RESUMEN: El gen supresor del tumor de Wilms (Wtl) se expresa en múltiples tejidos mesodérmicos. En el caso del corazón, dicha expresión se restringe al epicardio, la capa mesotelial más externa que recubre el miocardio. En el hígado, su localización se limita al recubrimiento celómico del órgano. Sorprendentemente, el ratón deficiente en Wtl muestra graves defectos en la morfogénesis cardiaca y hepática que afectan a tejidos que no expresan Wtl. Estos datos sugieren un importante papel de los epitelios de origen celómico (epicardio y mesotelio hepático) como señalizadores paracrinos capaces de instruir la la diferenciación celular y embriogénesis de estos órganos. Este evidente paralelismo en el desarrollo de ambos órganos podria estar mediado por la el carácter de Wtl como factor de transcripción, ya que algunas de las isoformas de Wtl son capaces de unirse al ADN. De forma específica, los resultados de esta tesis demuestran que Wtl activa transcripcionalmente a la enzima Raldh2, la principal responsable de la síntesis de ácido retinoico (RA) en el embrión. El RA es un potente morfógeno esencial para el desarrollo normal del embrión. Alteraciones en las señales debidas a RA causan defectos viscerales muy parecidos a los descritos para el ratón mutante para Wtl. Por otro lado, las células epicárdicas y del mesotelio hepático sufren una conversión fenotípica (transición epitelio-mesénquima, TEM) para transformarse en un mesénquima invasivo y multipotente que invade el resto de los tejidos del órgano. En el caso del epicardio algunas de estas células participan activamente en el desarrollo del sistema vascular coronario y esta tesis aporta nuevos datos acerca del potencial vascular in vivo e in vitro de este tejido (capacidad de diferenciación endotelial y de musculatura lisa con la represión de la expresión de Wtl), pero también sobre la regulación de la TEM epicárdica (Wtl activa el represor de cadherinas Snail y reprime la transcripción de E-cadherina). Todos estos resultados ofrecen datos de relevancia para el estudio de malformaciones congénitas del corazón y del hígado y podrían ser de interés para el desarrollo de futuras terapias celulares.