Análisis de la sensibilización HLA pretrasplante y postrasplante en pacientes receptores de un injerto renalfactores de riesgo e implicaciones pronósticas.

Resumen

El trasplante de órgano sólido se ha convertido en una alternativa establecida para el fallo orgánico de muchos pacientes. Los resultados globales del trasplante renal han dado un giro positivo espectacular en el seguimiento a corto y medio plazo, pero para mejorar los resultados a largo plazo quedan por conocer mecanismos de la respuesta inmune, disponer de una monitorización inmunológica precisa y a tiempo real con unos biomarcadores adecuados. La inmunosupresión farmacológica ha supuesto la estrategia principal para prevenir y tratar los episodios de rechazo agudo (RA). El desarrollo de fármacos inmunosupresores cada vez más potentes ha disminuido de forma importante la tasa de rechazo y pérdida del injerto por esta causa, no obstante a pesar de los notables avances en el control del RA del trasplante, no puede decirse lo mismo del manejo a largo plazo, calculándose una pérdida anual del 5% de los injertos renales. La evidencia de que los anticuerpos circulantes anti-HLA donante específicos (ADE) aumentan el riesgo de pérdida tardía del injerto pone de manifiesto la importancia del rechazo mediado por anticuerpos. Además la aparición de sensibilización HLA postrasplante “de novo”, particularmente si los anticuerpos son específicos contra el donante, se ha relacionado con una peor supervivencia del injerto. El objetivo principal del presente estudio fue evaluar la respuesta humoral pretrasplante renal a través de la determinación de ADE mediante tecnología Luminex en nuestra población trasplantada renal y correlacionar la aparición de estos anticuerpos con la supervivencia del injerto, comparativamente en los pacientes con y sin anticuerpos. Otro objetivo fue determinar la patocronia de aparición de ADE en los primeros 24 meses postrasplante renal. La hipótesis del presente estudio consiste en que la presencia de ADE en el trasplante renal repercute negativamente en la funcionalidad del injerto, pudiendo condicionar la supervivencia del mismo. El reconocimiento de los factores de riesgo tanto pre como postrasplante, debe aportar luz sobre la predicción del riesgo inmunológico, las estrategia de inmunosupresión a adoptar y el manejo de dichos pacientes. Se trata de un estudio mixto observacional. El estudio consta de una fase retrospectiva que incluye 320 pacientes trasplantados renales en el Hospital Universitario Dr. Peset entre el año 1996 y el 2006, en los cuales se analizó una muestra pretrasplante serotecada en el centro de transfusiones de la C.V. antes de la utilización en la práctica clínica de la tecnología Luminex. Además consta de una fase prospectiva donde se incluyeron 88 pacientes trasplantados de forma consecutiva entre los años 2010 y 2012 en el Hospital Universitario Dr. Peset, a los cuales se les realizó determinación de AC anti-HLA mediante técnicas basadas en Tecnología Luminex, de manera protocolizada a los 3, 6, 12 y 24 meses postrasplante. Se revaloraron los diagnósticos de las biopsias postrasplante realizadas por indicación clínica, siguiendo los criterios de la clasificación de Banff 2009. La presencia de ADE pretrasplante se relacionó con el sexo femenino, número de transfusiones, retrasplantes, VCH+ y mayor tiempo en diálisis del receptor. Se asoció así mismo con el uso de tacrolimus de inicio y con el uso de terapia de inducción con timoglobulina. Más de la mitad de los pacientes con ADE no fueron identificados mediante la técnica clásica de LCT. Casi un tercio de los pacientes con ADE analizados, negativizaron estos AC en el periodo postrasplante y fueron los que presentaron mejor supervivencia del injerto. Los pacientes con ADE se biopsiaron con mayor frecuencia durante el seguimiento. Los diagnósticos de RAH y RCH fueron mas prevalentes en este grupo, así mismo fueron mas frecuentes las lesiones de glomeurilitis, capilaritis y presencia de dobles contornos de las asas capilares periféricas en estos pacientes. El RAH se asocio a niveles mas altos de MFI. No se demostró relación entre la presencia de ADE y parámetros de función renal como las cifras de creatinina sérica o proteinuria durante el seguimiento postrasplante. La presencia de ADE pretrasplante se acompañó de peor supervivencia del injerto renal caracterizándose como un factor de riesgo independiente para el diagnóstico de RAH y de fracaso del injerto. La supervivencia del injerto fue peor en los pacientes con títulos de MFI mas altos (>3000 MFI). Las curvas de supervivencia del receptor se separaban a partir de los 6 años postrasplante, siendo peores en los pacientes con ADE pretrasplante. Los ADE detectados exclusivamente por Luminex y los ADE de “baja intensidad” se asociaron con peores resultados en la supervivencia del injerto, aunque este resultado dejaba de ser significativo al censurar por la muerte del receptor. La fase prospectiva estuvo compuesta de forma preferente por receptores del sexo masculino, de edad media elevada, habiendo recibido transfusiones un tercio de los mismos. El 7% se trasplantó con ADE preexistentes. Los donantes también presentaron una edad media elevada. El 100% de la población estudiada recibió tratamiento de inducción (60% con timoglobulina). Casi un 100% de la serie recibió tacrolimus como inmunosupresor principal. La función retrasada del injerto afectó a un tercio de la población. El RA se produjo en el 11% de los casos, tratándose en el 7% de éstos de RAH. La situación de retrasplante fue más frecuente en los pacientes con ADE postrasplante. Todos los pacientes que se trasplantaron con ADE, los mantuvieron en las determinaciones postrasplante, detectándose sólo un paciente con “ADE de novo” a partir de los 24 meses postrasplante, en el que se detectó falta de adherencia al tratamiento. La presencia de ADE se relacionó con un mayor número de biopsias durante el seguimiento, siendo más prevalente en este grupo el diagnóstico de rechazo agudo humoral, así como las lesiones de glomeurilitis, capilaritis y presencia de dobles contornos de las asas capilares periféricas. Los receptores con ADE postrasplante presentaron peores cifras de proteinuria a partir de los dos anos postrasplante, sin embargo no se objetivaron diferencias en cuanto a la supervivencia del injerto renal o del paciente. Concluimos que los resultados del trasplante renal en presencia de ADE son inferiores a los obtenidos con el trasplante renal sin anticuerpos preexistentes frente al donante. No obstante, ante el perfil menos patogénico de los ADE de baja intensidad y la observación de que la negativización de los mismos en el postrasplante se asocia a mejores resultados, pensamos que la presencia de ADE con niveles menores a 3000 MFI no debería ser una contraindicación para el trasplante, pudiendo beneficiarse de programas de desensibilización o de inducción potente con el objetivo de disminuir los tiempos de espera de los pacientes sensibilizados.