Interacciones anti convulsionantes y neurotóxicas entre antiepilépticos tras dosis únicas en ratones

Zusammenfassung

INTRODUCCION: La monoterapia conantiepilépticos es eficaza en el 50-80% de los pacientes (dependiendo del tipo de epilepsia), pero queda un 20-50% de los pacientes, en los que no consigue suprimir las crisis o lo hace a costa de efectos secundarios inaceptables, que podrían beneficiarse de una politerapia racional. OBJETIVOS: Identificar en el ratón las asociaciones de antiepilépticos con un perifel favorable, es decir que mejoran la eficacia más que la toxicidad, como referencia inicial para el diseño de posteriores ensayos clínicos. METODOS: Se han estudiado las interacciones dos a dos de un antiepiléptico clásico de amplio espectro (valproato=VPA), dos nuevos de amplio espectro (felbamato=FBM y lamotrigina=LTG) y dos de espectro reducido (gabapentina=GBP y vigabatrina =VGB). En primer lugar se estudió la influencia de asociar una dosis baja e ineficaz de un antipiléptico sobre el efecto anticonvulsionante de dosis crecientes de otro frente al tonus por 4-aminopiridina (4AP), el clomus pentilenterazol (PTZ) y el clonus por picrotoxina (PIC) estimándose la DE50 mediante el método de Litchfield-Wilcoxon. En las asociaciones en las que se observó un aumento significativo de la potencia anticonvulsionante respecto a la monoterapia se estudió la neurotoxicidad (mediante el test del rotarod=ROT) estimándose la DT50 y el índice terapéutico (DT50/DE50), las concentraciones cerebrales de FBM, LTG, VPA y VGB en cerebro total (para descartar que las interacciones tuvieran un origen farmacocinéticos) y las concentraciones de GABA y glutámico en cerebro total (para analizar su relación conlos efectos anticonvulsionantes). Las asociaciones se consideraron beneficiosas cuando el cociente terapéutico (índice terapéutico en asociacion/monoterapia) fue mayor de uno. RESULTADOS: En monoterapia el FBM produjo un efecto sigmoide completo frente a 4AP, PTZ y ROT y parcial frente a PIC; la GBP produjo un efecto sigmoide