Identification of genetic and epigenetic regulators in celiac disease through computational and experimental approaches

Resumo

La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad autoinmune que se desarrolla en personas con susceptibilidad genética. Los haplotipos HLA-DQ2 y HLA-DQ8 representan alrededor del 40% de la contribución genética a la EC. En total, junto con otras variaciones genéticas comunes identificadas, podemos explicar el 50% de la heritabilidad de la enfermedad. Sin embargo, otras capas de información genómica independientes de la variación de la secuencia del ADN también podrían contribuir a la patogénesis de la EC.En esta tesis, los datos públicos de diferentes capas ómicas se han utilizado para identificar los mecanismos genéticos y epigenéticos de regulación génica que podrían estar involucrados en la patogénesis de la EC. Los experimentos previos de microarrays de expresión de nuestro grupo, los resultados del proyecto Immunochip, la información publicada sobre TADs y los datos de metilación y expresión generados recientemente se han recopilado y vuelto a analizar. Esto nos ha permitido identificar nuevos elementos reguladores y regiones genómicas involucradas en el desarrollo de la CD. Así, hemos podido observar que la gliadina influye en los cambios de co-expresión observados en la ECmediante los factores de transcripción CREB1 y IRF1. Además, la estructura 3D del genoma podría regular la co-expresión local, y la gliadina provoca cambios agudos en la metilación del ADN incluso en individuos no celíacos. En conclusión, los reguladores genéticos y epigenéticos identificados podrían estar involucrados en la patogénesis de la enfermedad y constituir nuevas dianas de intervención. // La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad autoinmune que se desarrolla en personas con susceptibilidad genética. Los haplotipos HLA-DQ2 y HLA-DQ8 representan alrededor del 40% de la contribución genética a la EC. En total, junto con otras variaciones genéticas comunes identificadas, podemos explicar el 50% de la heritabilidad de la enfermedad. Sin embargo, otras capas de información genómica independientes de la variación de la secuencia del ADN también podrían contribuir a la patogénesis de la EC.En esta tesis, los datos públicos de diferentes capas ómicas se han utilizado para identificar los mecanismos genéticos y epigenéticos de regulación génica que podrían estar involucrados en la patogénesis de la EC. Los experimentos previos de microarrays de expresión de nuestro grupo, los resultados del proyecto Immunochip, la información publicada sobre TADs y los datos de metilación y expresión generados recientemente se han recopilado y vuelto a analizar. Esto nos ha permitido identificar nuevos elementos reguladores y regiones genómicas involucradas en el desarrollo de la CD. Así, hemos podido observar que la gliadina influye en los cambios de co-expresión observados en la ECmediante los factores de transcripción CREB1 y IRF1. Además, la estructura 3D del genoma podría regular la co-expresión local, y la gliadina provoca cambios agudos en la metilación del ADN incluso en individuos no celíacos. En conclusión, los reguladores genéticos y epigenéticos identificados podrían estar involucrados en la patogénesis de la enfermedad y constituir nuevas dianas de intervención.