Caracterización genético-clínica, algoritmos de actuación y consejo genético en pacientes con defectos congénitos de baja prevalencia (cardíacos, craneofaciales, esqueléticos y/u oculares

Zusammenfassung

El término defecto congénito es una denominación genérica que abarca cualquier alteración del desarrollo embrionario y fetal, a nivel psíquico, físico, funcional, sensorial, motor, molecular y metabólico. Se pueden distinguir 4 tipos de defectos: malformaciones congénitas, las deformidades, las disrupciones y las displasias. Tanto los factores genéticos como los ambientales intervienen en la aparición de dichos defectos. El objetivo general de este trabajo fue la caracterización genético-clínica prenatal y postnatal de pacientes con defectos congénitos de baja prevalencia a nivel cardíaco, craneofacial esquelético y ocular mediante la aplicación de técnicas citogenéticas y moleculares así como el diseño de protocolos de actuación, para poder ofrecer a dichos pacientes y a sus familiares un adecuado consejo genético. Se analizaron 43 abortos, que presentaban malformaciones congénitas cardíacas, esqueléticas, u otras alteraciones craneofaciales. En primer lugar, con independencia de la sospecha clínica inicial, se realizó el estudio de aneuploidías mediante cariotipo y QF-PCR. En los casos con resultado normal o bien hubo un fallo de cultivo celular, se realizó el estudio mediante MLPA p036 y p070 y en los casos negativos, se realizó el empleo adicional de otros MLPAs teniendo en cuenta los datos clínicos de partida. Además, se seleccionaron 7 casos para estudio mediante microarrays. Posteriormente, se secuenciaron las regiones codificantes de genes asociados a dichos defectos congénitos. De los 43 fetos se caracterizaron: 13 casos con anomalías cromosómicas numéricas, 1 caso con anomalía cromosómica estructural, 3 casos con CNVs no descritas y 3 casos con mutaciones puntuales en genes asociados a anomalías esqueléticas. En este estudio también se analizaron genéticamente un total de 69 familias donde los miembros afectos presentaban defectos congénitos cardíacos; oculares y/o esqueléticos asociados a un síndrome clínicamente reconocible: síndrome de deleción 22q11, Marfan, displasia Oculodentodigital, Holt- Oram, condrodisplasia tipo Grebe, Albinismo y Axenfeld Rieger. En la mayoría de los casos se caracterizó la principal causa de la manifestación fenotípica. Algunas de estas familias, gracias a los resultados de la presente tesis, pudieron optar adicionalmente por diagnósticos genéticos prenatales invasivos, no invasivos y preimplatacionales. Este estudio ha supuesto la primera aproximación sistemática con abordaje genético-clínico completo de una serie de patologías de muy baja prevalencia, alguna de ellas poco estudiadas en España. El manejo clínico multidisciplinar y el adecuado diseño genético ha permitido establecer un abordaje completo y un adecuado asesoramiento a los pacientes con defectos congénitos analizados en este estudio, abriéndoles a un campo de numerosas posibilidades como tratamientos terapéuticos y paliativos o diferentes alternativas reproductivas; opciones todas ellas que representan el camino de la medicina personalizada.