Transducción de señales a través de GPCRs en pulmón humanoreceptores de VIP, PACAP y somatostatina

Resum

El péptido intestinal vasoactivo (VIP) péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP) y la somatostaina son neurotransmisores ampliamente distribuidos en el organismo de mamíferos. Sus acciones biológicas están mediadas por su unión a receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) localizados en la membrana plasmática de las células dian. Estos receptores se encuetran acoplados a múltiples sistemas efectores, y entre ellos a través de proteínas G (Gs o Gi) a la adenilil cilasa. Los resultados obtenidos muestran que en el pulmón humano, se expresa el ARNm de los tres tipos de receptores para VIP/PACAP (VPAC1, VPAC2 y PAC1). En el caso del receptor PAC1 se observa la presencia de sus variantes de expresión ""null2 e hip o hop. Además estos receptores se expresan con un peso molecular aparente de aproximadamente 70 Kda, siendo funcionales en su acomplamiento a al adenilil ciclasa. Los receptores VPAC1 y VPAC2, se localizan en pulmón humano en células blancas (macroófagos y linfociots) y en células musculares lisas de vasos sanguíneos. Por otro lado, en las muestras estudiadas de cáncer de pulmón humano, se expresan los tres tipos de receptores de VIP/PACAP, estos receptores son funcionales, pero están pobremente acoplados a la adenilil ciclasa. Con objeto de profundizar en el conocimiento de otros GPCRs y de sus mecanismos de transducción de señales, elegimos un tipo celular concreto como es el fibroblasto de pulmón fetal humano. En los fibroblastos de pulmón fetal humanos e expresan las subunidades altas y alba i1-3 de las proteínas G, e , igualmente, los receptores de somatostatina SSTR1-4 pero no el SSTR5. Estos receptores de somatostatina SSTR1-4 están acoplados a la adenilil ciclasa a través de proteínas Gi. Por su parte los receptores beta-adrenérgicos de los fibroblastos de pulmón fetal humano son funcionales y activan esta enzima. Por otro lado, hemos puesto de manifiesto que el Ro 25-1553-I 125, descrito como un agonista selectivo de receptores VPAC2, se une selectivamente a los receptores VPAC acoplados a proteínas Gs, mientras que el VIP-I 125 reconoce dos estados del receptor VPAC1, los sitios de unión de alta afinidad (Acopaldos a proteínas Gs) y los de baja afinidad (no acoplados a proteínas Gs). Ambos estados del receptor VPAC1, están implicados en la activación de la adenilil ciclasa en respuesta a los agonistas.