Asma alérgico, esofagitis eosinofílica y enfermedad celíaca ¿qué tienen en común? Estudio molecular por Arrays

  1. Martín Armentia, Sara
Supervised by:
  1. Alicia Armentia Medina Director
  2. José Antonio Garrote Adrados Co-director

Defence university: Universidad de Valladolid

Fecha de defensa: 06 November 2015

Committee:
  1. Ana Almaraz Gómez Chair
  2. Idoia Postigo Resa Secretary
  3. Ricardo Palacios Peláez Committee member
  4. Jorge Martínez Quesada Committee member
  5. Félix Lorente Toledano Committee member
Department:
  1. Medicine, Dermatology and Toxicology

Type: Thesis

Abstract

Antecedentes: Las mucosas respiratoria y digestiva comparten un mismo origen embrionario, ambas son de origen endodérmico y en ambas se extiende el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT: Mucosa-associated lymphoid tissue). Los alérgenos pueden ocasionar inflamación de ambas mucosas. Entre las patologías inmunológicas más prevalentes se encuentran el asma alérgico, y en el aparato digestivo la celíaca y la esofagitis eosinofílica, esta última una enfermedad emergente. La esofagitis eosinofílica (EoE) es una enfermedad con trasfondo alérgico caracterizada por disfunción esofágica e histológicamente por inflamación con infiltrado por eosinófilos. El tratamiento incluye dilataciones, corticoides deglutidos y dietas restrictivas, muchas veces ineficaces. La elección de qué alimento eliminar de la dieta es difícil y la provocación es complicada y tiene riesgos. La eliminación de alimentos fundamentales en los niños puede dar lugar a retraso en su crecimiento y desarrollo. Hasta ahora, no existen apenas estudios randomizados destinados a conocer las causas reales y las medidas preventivas de la esofagitis eosinofílica ni de la colitis eosinofílica. La alergia por alimentos se ha incrementado también en la última década y actualmente, se estima que afecta a un 2-8% de la población, con una especial incidencia de los alimentos de origen vegetal en pacientes adultos. Sin embargo, los métodos de diagnóstico y tratamiento (potencial inmunoterapia), así como el conocimiento de los mecanismos de sensibilización, desarrollo de síntomas clínicos y reacciones a distintas fuentes alergénicas son aún incompletos. Por otro lado, la enfermedad celíaca es cada vez más importante por su elevada prevalencia y por las dificultades clínicas y económicas que plantea a los pacientes que la padecen. En estudios previos se han encontrado pacientes celíacos con respuesta a diferentes alérgenos, lo que indica que sería posible una hipersensibilidad alérgica coexistente. El asma alérgico es, junto a la rinitis alérgica, la patología alérgica más estudiada tanto en su etiopatogenia y fisiología como en su diagnóstico, tratamiento y pronóstico. Aunque la caracterización de los alérgenos más relevantes ha permitido mejorar el manejo clínico y ha contribuido a esclarecer sus mecanismos básicos, parece justificado aspirar, como etapa posterior, a la disección molecular de los alérgenos causales. En estudios anatomopatológicos se han comprobado infiltrados eosinofílicos y patrones inflamatorios similares en la mucosa respiratoria y digestiva de pacientes con asma, celíaca y esofagitis, lo que induce a investigar si tienen algo en común.. Objetivos Realizar un estudio alergológico profundo y un análisis molecular por técnica de microarrays en pacientes con esofagitis, celíaca y asma alérgico. Esta técnica nos ayudará a detectar qué alérgenos estarían implicados en procesos inflamatorios inmunológicos de las mucosas respiratorias y digestivas, detectar similitudes y diferencias según la vía de sensibilización y la respuesta inmune implicada en cada caso y realizar si fuera posible un tratamiento con inmunoterapia específica más dirigida a la causa etiológica. Material y métodos: El diseño del estudio fue exploratorio de carácter transversal con casos y controles. Se valoró hipersensibilidad alérgica medida por IgE a diferentes moléculas y epítopos alergénicos recombinantes y nativos por técnica de microarrays y se comparó con otras técnicas alergológicas ya existentes en pacientes distribuidos en 4 grupos: 1. Pacientes con esofagitis eosinofílica (100 pacientes). 2. Pacientes con enfermedad Celíaca (50 pacientes). 3. Pacientes asmáticos de base alérgica a pólenes de gramíneas (50 pacientes). 4. Controles población sana procedentes de voluntarios del centro de Hemodonación. Resultados: Terminaron el estudio finalmente 183 pacientes (55 con EoE, 28 celíacos, 50 polínicos y 50 sanos). Predominó el sexo masculino y la población más joven fueron los celíacos y los pacientes diagnosticados de ambas enfermedades (15 en total). La asociación entre EoE y celíaca fue significativa (p<0,001). El primer grupo de alérgenos con el que se detectaron más positividades fue el grupo 1 de gramíneas, al que era sensible el 40% de los pacientes con EoE+celíaca y el grupo nCyn d1 del Cynodon dactylon o grama, al que era sensible el 53,3% de los pacientes con EoE+celíaca. El n Art v 3 de la artemisia, una proteína transportadora de lípidos (LTP) fue positivo en el 33,3% de pacientes con EoE+celíaca, seguido de las LTPs de avellana y nuez. Los alérgenos alimentarios más prevalentes en pacientes con EoE y celíaca fueron la nuez y la avellana (26,6%) y el melocotón (20%). Sólo el array detectó LTPs de trigo (grupo rTri a 14) en celíacos. La dieta dirigida y la inmunoterapia específica a los alérgenos detectados durante dos años lograron una mejoría significativa tanto clínica como histológica en ambas enfermedades. Conclusiones:  El análisis molecular por microarrays o CRD (component resolved diagnosis) fue útil en el diagnóstico y tratamiento de nuestros pacientes. La comorbilidad EoE-celíaca es prevalente (18% pacientes de nuestra serie padecían ambas enfermedades), lo que sugiere en parte mecanismos etiopatogénicos comunes.  Se evidenció una elevada sensibilización a alimentos vegetales y a aeroalérgenos, en concreto a epítopos concretos de pólenes, que pueden causar la lesión inflamatoria al ser deglutidos. Las proteínas más implicadas son el grupo 1 (expansinas) de pólenes y las LTPs (asociadas a clínica grave).  Nuestros pacientes llevan dos años con dieta de exclusión del alimento implicado y detectado por CRD e inmunoterapia específica con pólenes en el caso de altos niveles de respuesta a los mismos, con resultados favorables en los tres tipos de patología.