Biologically relevant subgroups within the schizophrenia syndrome

Resumen

Diagnostic criteria for schizophrenia are based on signs and symptoms and do not take into account biological abnormalities. Therefore, current diagnoses are subjective and unspecific, promoting enormous differences in clinical presentations among patients with the same diagnosis. On the other hand, lots of biological processes have been studied in relation to schizophrenia. Some of the findings support neurotransmitters alterations, neuroanatomical changes, connectivity disruptions, immune dysregulation, genetic or environmental risk factors. Nevertheless, research findings are inconclusive, very heterogeneous and difficult to replicate. Thus, schizophrenia aetiology is not well understood in spite of the huge efforts made by researches. Different evidence suggests that schizophrenia is not a homogeneous disease but a syndrome comprising patients with different biological disruptions. In order to cope with this heterogeneity, the low replication rate of research findings and the lack of biological validity of current diagnosis is necessary to incorporate new research approaches that can eventually translate in a change in psychiatric diagnosis. In the present thesis, we aimed to explore the existence of biological subgroups within schizophrenia patients by using data from structural and functional brain connectivity as well as a genetic information. It includes five articles with sample sizes from 27 to 121 schizophrenia patients and 27 to 144 healthy controls. All patients were diagnosed according to DSM-IV or V criteria and their symptoms were scored using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Structural connectivity was assessed in two different ways. Firstly, using structural magnetic resonance imaging (MRI) we extracted measures of cortical curvature. Secondly, diffusion magnetic resonance imaging (dMRI) was used to obtain values of streamline count and fractional anisotropy in white matter tracts connecting a priori selected regions. Functional connectivity was calculated using electroencephalography (EEG) recordings during the performance of an auditive odd-ball task, in which participants were instructed to respond to infrequent targets while ignoring other stimuli. Then, small-worldness (SWn) index, which quantifies the efficiency of the global electrical network, was calculated at two temporal windows: before and after the target stimulus onset (baseline/pre-stimulus and response window, respectively). We focused our study on the SWn difference between pre-stimulus and response windows as a measure of modulation efficiency. Regarding genetics, single nucleotide polymorphisms (SNP), related to the risk of schizophrenia and involved in important functions of connectivity such as myelination, excitatory/inhibitory balance or signal transduction, were genotyped. In particular, we studied three SNPs in neuregulin 1 gene (NRG1; rs6468119, rs6994992 and rs7005606), one in calcium voltage-gated channel subunit alpha1C gene (CACNA1C; rs1006737) and another in potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 gene (KCNH2, rs3800779). Individuals were classified as risk-allele carriers or non-carriers for each SNP. In an initial study, we used a data-driven method to explore the potential of neuroanatomical MRI data for patients classification. Larger cortical curvature identified a subgroup of 20% schizophrenia patients. This subgroup also showed decreased metabolic rates in the thalamus and cingulate, a lack of the expected increase in metabolic rates in the putamen with antipsychotics and no improvement of negative symptoms. In a subsequent study, we demonstrated that prefrontal cortical curvature was related to prefrontal white matter connections with anterior cingulate and superior frontal cortex. Finally, in the following study, we found structural connectivity disruptions between the prefrontal cortex and the anterior cingulate, thalamus, caudate and hippocampus in schizophrenia patients. On the other hand, in a first study relating functional connectivity and genetics, NRG1 polymorphisms were associated with impaired SWn modulation in healthy controls. Subsequently, in a second study, CACNA1C polymorphism was not associated with SWn modulation either in patients or in controls and KHCN2 risk allele (A) was related to abnormal SWn modulation in patients. Noteworthy, patients carrying the KCNH2 rs3800779 risk allele was characterised by an opposite SWn modulation in comparison to patients not carrying the risk allele and healthy controls. In summary, this thesis analyses the existence of biological distinguishable subgroups among schizophrenia patients. Our result supports the utility of data-driven neuroimaging and genetic-based approaches looking for biological valid subgroups in the study of mental diseases. Our findings do not seem to be an artefact of the classifying method selected and they appear to be closer to clinically relevant groups. We suggest that similar methods will be useful in the future to reframe psychiatric diagnoses and to lead to new and more productive research strategies. ---- La esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquiátrica grave, que afecta al pensamiento, las emociones y el comportamiento, determinando una gran afectación de la calidad de vida del paciente y quienes le rodean y una disminución de la esperanza de vida en torno a 20 años. Por otro lado, sus costes económicos son elevadísimos: un estudio calculó que los costes directos e indirectos asociados a la enfermedad en España en el año 2002, eran alrededor de 1970 millones de euros anuales, siendo los gastos directos un 2,7% del presupuesto anual del sistema público de salud. La esquizofrenia se caracteriza por la presencia de síntomas positivos, negativos y cognitvos. Está presente en todo el mundo con una prevalencia e incidencia muy similar, entre el 0,3-0,7% y el 10,2-22,0‰ respectivamente. El inicio de la enfermedad se da entre los 20 y 30 años, pudiendo comenzar tras un periodo de sintomatología atenuada conocido como pródromo. El pronóstico varía mucho entre los pacientes, pero al menos la mitad son pacientes crónicos, algunos con gran incapacidad, que requieren atención sanitaria y farmacológica a lo largo de la vida. La etiopatogenia de la esquizofrenia es actualmente desconocida, las evidencias apuntan a que es la suma de factores genéticos y factores ambientales que conceden vulnerabilidad, lo que desencadena la enfermedad. A pesar del gran número de investigaciones científicas, el dinero y el esfuerzo invertido en entender las enfermedades mentales, hasta la fecha no se ha podido identificar de modo fiable una sola anomalía genética, cerebral, biológica o de otro tipo característica de cualquiera de las formas clínicas de la psicosis. Es decir, actualmente no existe ningún fenotipo biológico que ayude en el diagnóstico o la predicción de respuesta al tratamiento. Los criterios diagnósticos vigentes actualmente llevan a que pacientes con grandes diferencias clínicas reciban el mismo diagnóstico y tratamiento o que, por el contrario, pacientes con distintos diagnósticos (esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión mayor con síntomas psicóticos…) compartan síntomas, evolución, respuesta farmacológica o perfiles cognitivos. Esto hace que el grupo de pacientes con un mismo diagnóstico sea ampliamente heterogéneo. Por lo tanto, tratando a los pacientes con esquizofrenia como un grupo homogéneo se impide la identificación de sustratos biológicos que lo expliquen y diferencien de otras enfermedades mentales. De hecho, los hallazgos hasta la fecha indican que pacientes con diagnósticos distintos comparten tanto variaciones genéticas como anomalías cerebrales. Y a su vez, pacientes con el mismo diagnóstico pueden tener distinta variaciones genética y alteraciones cerebrales. La búsqueda de grupos de pacientes que compartan alteraciones biológicas comunes sin tener el cuenta el diagnóstico inicial puede ayudar, por un lado, a entender mejor qué ocurre en el cerebro de los pacientes, y ,por otro, a buscar métodos diagnósticos más cercanos a la etiopatogenia biológica que ayuden a mejorar los tratamientos y la calidad de vida de los pacientes. Esta tesis incluye datos procedentes de varias técnicas que estudian los procesos biológicos cerebrales, analizando su relación con la esquizofrenia y las posibles alteraciones biológicas en este trastorno. En otras palabras, mediante un análisis de las alteraciones cerebrales y genéticas en pacientes con esquizofrenia y en comparación con la población sana, se planteó definir patrones de alteración de la conectividad estructural y funcional independientemente del diagnóstico clínico inicial. Para ello, se partió del estudio anatómico del cerebro utilizando imágenes de resonancia magnética (RM) que cuantifican las regiones cerebrales y la integridad de las conexiones estructurales. La idea inicial era la identificación de grupos de pacientes con distintas alteraciones, para lo que se estudió la relación entre medidas corticales y de conectividad estructural y se analizó esa conectividad estructural en los pacientes. Posteriormente, se evaluó la relación entre variantes genéticas relacionadas con un aumento del riesgo de la esquizofrenia e implicadas en funciones relevantes con las alteraciones de las conexiones cerebrales funcionales. Y, por último, se estudió la capacidad de estas variantes genéticas para identificar subgrupos de pacientes con distintas anomalías de la conectividad funcional.