Nueva generación de bloqueantes del intercambiador Na+/Ca2+ mitocondrial inspirados en CGP37157: Síntesis y neuroprotección

Résumé

El bloqueo del intercambiador Sodio/Calcio mitocondrial (mNCX) es una estrategia innovadora para mitigar el daño neuronal producido en situaciones de neurodegeneración. Sin embargo, no existen fármacos selectivos que produzcan este efecto, por lo que se desconoce la contribución real del mNCX al control de las señales citotóxicas de una sobrecarga de calcio. Por este motivo, se propusieron como objetivos de esta tesis el diseño y síntesis de nuevos ligandos para el mNCX más potentes y selectivos, y la evaluación de su perfil neuroprotector. La tesis ha comprendido la preparación química de dos docenas de compuestos finales por los métodos clásicos de Síntesis Orgánica. Una vez purificados y caracterizados químicamente, fueron evaluados en modelos in vitro de neurodegeneración, utilizando líneas celulares, cultivos primarios y rodajas de hipocampo de rata, midiendo la viabilidad del preparado con la sonda colorimétrica MTT. Para monitorizar el efecto sobre el flujo de calcio mitocondrial se utilizó una aecuorina dirigida a la mitocondria, estimulando estos flujos de calcio, bien con histamina, bien con células permeabilizadas y aplicando diversos pulsos con o sin calcio. Se ha conseguido superar en potencia y selectividad el efecto del compuesto cabeza de serie CGP37157 con varios de los compuestos descritos en esta tesis, siendo un hito buscado desde hace más de 30 años, ya que el compuesto CGP37157 es el ligando mNCX de elección para estudiar esta diana desde esa época.