The mitochondrial aspartate-glutamate carrier Aralar/AGC1 controls neuronal respiration and (beta)-Hydroxybutyrate rescues brain defects caused by AGC1 deficiency

Resumen

La regulación de la respiración neuronal se ha atribuido tradicionalmente al transportador de Ca2+ mitocondrial (MCU), ya que el Ca2+ mitocondrial (Ca2+-mit) activa las deshidrogenasas del ciclo de Krebs. Sin embargo, los transportadores mitocondriales regulados por Ca2+ (CaMCs) tienen un papel muy relevante regulando la respiración en respuesta a estímulos que producen pequeñas señales de Ca2+ citosólicas. Aralar/AGC1/Slc25a12 es el transportador de aspartato-glutamato neuronal, y el punto de regulación de la lanzadera de NADH malato-aspartato (MAS). En este estudio se demuestra que la activación por Ca2+ de Aralar, y no MCU/Ca2+-mit, es esencial para la estimulación de la respiración en respuesta a la estimulación por NMDA. La activación por Ca2+ de Aralar-MAS en neuronas que usan glucosa es necesaria para estimular la síntesis de piruvato, activando su transporte a la mitocondria y la respiración y la glucolisis, algo que no ocurre en ausencia de Ca2+. Además, se demuestra que las neuronas aumentan la captura de glucosa de forma Ca2+-dependiente e independiente de Aralar tras la estimulación por NMDA. Sorprendentemente, el silenciamiento de Mcu no sólo no disminuye la respiración estimulada por NMDA, sino que tiene un efecto potenciador en parte atribuible a los efectos tóxicos del Ca2+ mitocondrial. La deficiencia en Aralar/AGC1 causa una enfermedad rara del neurodesarrollo caracterizada por retraso en el crecimiento, epilepsia e hipomielinización. Los ratones aralar-KO tienen una corta esperanza de vida y alteraciones motoras asociadas a una grave afección en el estriado. En humanos, la dieta cetogénica (KD) revierte la epilepsia y mejora parcialmente la hipomielinización. Este estudio revela que el principal cuerpo cetónico sintetizado tras el tratamiento con KD, β-Hidroxibutirato (βOHB) es beneficioso en la deficiencia en Aralar. βOHB recupera la respiración mitocondrial en glucosa en neuronas aralar-KO y las protege de la excitotoxicidad inducida por glutamato. In vivo, βOHB recupera parcialmente marcadores dopaminérgicos estriatales, como el contenido en dopamina, el transportador vesicular VMAT2 y el mediador postsináptico DARPP-32. βOHB también aumenta la síntesis de proteínas de mielina. Aunque no se recuperan los niveles de aspartato y NAA cerebrales, βOHB los aumenta en neuronas aralar-KO, sugiriendo que su uso está aumentado en el ratón, reforzando el papel de NAA como precursor en la síntesis de mielina en oligodendrocitos. A pesar de las limitaciones impuestas por el fenotipo tan severo de los ratones aralar-KO, este estudio demuestra que el βOHB es un sustrato alternativo efectivo e independiente de aralar que revierte las principales alteraciones de esta enfermedad. Un estudio más profundo de sus funciones neuroprotectoras, también a través de vías de señalización, sería muy relevante para identificar terapias sustitutivas de la dieta cetogénica en humanos