Evaluación del hiperparatiroidismo primario asintomático, normocalcémico y secundario a déficit de vitamina d

  1. Gonzalo Díaz Soto
Supervised by:
  1. Daniel Antonio de Luis Román Director

Defence university: Universidad de Valladolid

Fecha de defensa: 29 November 2013

Committee:
  1. Enrique Romero Bobillo Chair
  2. José Luis Pérez Castrillón Secretary
  3. Santiago Durán García Committee member
  4. María Dolores Ballesteros Pomar Committee member
  5. Manuel Puig Domingo Committee member
Department:
  1. Medicine, Dermatology and Toxicology

Type: Thesis

Teseo: 349195 DIALNET

Abstract

RESUMEN Antecedentes: El hiperparatiroidismo es una de los trastornos endocrinológicos más frecuentes. La generalización de los métodos de laboratorio para la determinación de los niveles de calcio y paratohormona plasmáticos ha modificado radicalmente su perfil clínico al diagnóstico. Actualmente el diagnóstico se realiza en fases precoces de la enfermedad sin sintomatología evidente (hiperparatiroidismo asintomático) o incluso manteniendo niveles persistentemente normales de calcio (hiperparatiroidismo normocalcémico). Por otro lado, el déficit de vitamina D en la población general es extremadamente frecuente incluso en regiones con alta exposición solar y condiciona alteraciones en el metabolismo fosfocálcico que originan un hiperparatiroidismo secundario. La presente Tesis Doctoral se enmarca en el estudio de la epidemiología, la influencia nutricional, las alteraciones del metabolismo fosfocálcico, así como de las complicaciones asociadas en el hiperparatiroidismo primario asintomático, normocalcémico, y secundario a déficit de vitamina D. Este trabajo pretende aportar información sobre las diferencias clínicas de estas nuevas entidades cada vez más frecuentes. Objetivos: 1) Describir las características demográficas de una muestra de pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático, normocalcémico y secundario a déficit de vitamina D. 2) Describir las características bioquímicas y hormonales del metabolismo fosfocálcico. 3) Describir la composición corporal valorada por impedanciometría bioeléctrica. 4) Describir la ingesta de macro y micronutrientes, en especial de calcio y vitamina D. 5) Describir la afectación ósea por densitometría. 6) Describir la alteración de las pruebas de localización por imagen (gammagrafía con 99mTc-Sestamibi y ecografía cervical) de una muestra de pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático y normocalcémico. Métodos: Para lograr los anteriores objetivos se llevó a cabo la siguiente metodología: Estudio transversal descriptivo de los pacientes remitidos al Servicio de Endocrinología del Hospital Clínico Universitario de Valladolid para estudio de hiperparatiroidismo asintomático, normocalcémico o secundario a déficit de vitamina D durante el periodo 2011-2012. Se recogieron, previo consentimiento informado, datos demográficos, de exploración y clínicos. Se realizó una encuesta de valoración del estado nutricional prospectiva de 48 horas y valoración antropométrica mediante bioimpedanciometría. Mediante extracción de muestra sanguínea se determinaron datos bioquímicos y hormonales. A su vez, se realizaron pruebas de localización mediante gammagrafía con 99mTc-Sestamibi y ecografía cervical, así como densitometría mineral ósea. Resultados: Participaron en el estudio 73 pacientes (59 mujeres) con una edad media de 63,9 años (87,9% postmenopáusicas). Un 27,8% de los sujetos estudiados presentaron en alguna determinación niveles de calcio plasmático por encima del límite superior de la normalidad. Un 33,3% de los sujetos presentaban valores de vitamina D menores de 20 ng/ml, un 30,3% valores entre 20-30 ng/ml y un 36,4% niveles por encima de 30 ng/ml. La determinación de 25 hidroxi vitamina D demostró niveles significativamente más elevados en las estaciones de mayor exposición solar: verano y otoño (22,79 ng/ml DE 12,22 versus 31,00 ng/ml DE 16,62). La correlación del nivel de paratohormona y 25 hidroxi vitamina D demostró una correlación negativa (r= -0,244, p<0,05), más intensa para aquellos valores de vitamina D por debajo de 30 ng/ml (r= -0,392, p<0,01), y ausente en valores por encima de 30 ng/ml (r=0,062, ns). Sin embargo, no se observaron correlaciones significativas entre la ingesta de calcio y vitamina D dietética y los valores de paratohormona, vitamina D circulante o calcio plasmático. La evaluación por técnicas de imagen demostró lesiones compatibles con patología paratiroidea en el 15,6% de los sujetos mediante ecografía cervical, y en un 54,8% mediante la gammagrafía con 99mTc-Sestamibi. Aquellos pacientes con resultado patológico en el test de localización presentaron valores de paratohormona (156,2 pg/ml DE 59,2 versus 101,9 pg/ml DE 26,0) y calcio plasmático significativamente más elevados (10,29 mg/dl DE 0,65 versus 9,74 mg/dl DE 0,62). La comparación entre ambos test de localización demostró un índice Kappa=0,187 -IC95% (-0.01- 0,39), p=0,063- con una sensibilidad del 26% y una especificidad del 94,4%. Además, un 73,3% de los sujetos con hiperparatiroidismo hipercalcémico presentaron pruebas de imagen patológicas frente a un 39,1% de los pacientes con hiperparatiroidismo normocalcémico. Al relacionar los niveles de 25 hidroxi vitamina D con la valoración antropométrica y la composición corporal se observó una correlación positiva con el porcentaje de masa grasa (r=0,285, p<0,05) y de manera negativa con el porcentaje de masa libre de grasa (r= -0,285, p<0,05) y de agua corporal total (r= -0,285, p<0,05). La estratificación en hiperparatiroidismo primario asintomático, normocalcémico y secundario a déficit de vitamina D según los criterios del Institute of Medicine y la Endocrine Society demostró una edad media significativamente superior en el hiperparatiroidismo normocalcémico con respecto al secundario por déficit de vitamina D (66,1 años DE 10,2 versus 59,2 años DE 14,4); así como niveles menores de paratohormona (104,8 pg/ml DE 22,5 versus 152,4 pg/ml DE 65,1) al comparar con el hiperparatiroidismo hipercalcémico. Además, aquellos sujetos con hiperparatiroidismo normocalcémico presentaban un perímetro de cintura significativamente más elevado (93,6 cm DE 8,0 versus 86,2 cm DE 10,9) y mayor densidad mineral ósea en fémur total tabulada por Z-score (0,050 DE 0,716 versus -0,644 DE 0,633) con respecto al hiperparatiroidismo por déficit de vitamina D al clasificarse por los criterios de la Endocrine Society. Por otro lado, aquellos sujetos con hiperparatirodismo hipercalcémico comparados con el secundario a déficit de vitamina D según criterios de la Endocrine Society presentaron niveles significativamente mayores de calcio (10,6 mg/dl DE 0,52 versus 9,48 mg/dl DE 0,38) y osteocalcina (32,5 ng/ml DE 13,2 versus 20,5 ng/ml DE 6,2); y menores de fósforo (2,9 mg/dl DE 0,6 versus 3,46 mg/dl DE 0,53), magnesio (1,91 mg/dl DE 0,20 versus 2,12 mg/dl DE 0,11), reabsorción tubular de fósforo (73,0 DE 11,1 versus 82,8 DE 5,3) y tasa máxima de transporte tubular de fosfatos (2,01 DE 0,43 versus 2,93 DE 0,43). De la misma manera, al comparar el hiperparatiroidismo hipercalcémico con el hiperparatiroidismo normocalcémico presentaron niveles significativamente mayores de calcio plasmático (10,6 mg/dl DE 0,52 versus 9,51 mg/dl DE 0,41), fosfatasa alcalina (79,9 UI/l DE 21,9 versus 65,6 UI/l DE 14,8), osteocalcina (32,5 ng/ml DE 13,2 versus 19,7 ng/ml DE 5,3) y B crosslap (0,54 ng/ml DE 0,35 versus 0,28 ng/ml DE 0,15); así como, niveles significativamente menores de fósforo (2,9 mg/dl DE 0,6 versus 3,36 mg/dl DE 0,48) y magnesio plasmático (1,91 mg/dl DE 0,20 versus 2,13 mg/dl DE 0,16). Por último, aquellos sujetos con hiperparatiroidismo normocalcémico comparado con el secundario a déficit de vitamina D según los criterios del Institute of Medicine presentaron niveles significativamente mayores de calcio plasmático (9,56 mg/dl DE 0,39 versus 9,31 mg/dl DE 0,34). . Conclusiones 1) Los pacientes remitidos al Servicio de Endocrinología con hiperparatiroidismo primario asintomático, normocalcémico y secundario a déficit de vitamina D fueron fundamentalmente mujeres en la sexta década de la vida postmenopáusicas. Los pacientes diagnosticados de hiperparatiroidismo normocalcémico fueron mayores que aquellos con diagnóstico de hiperparatiroidismo secundario a déficit de vitamina D, lo que apoya la influencia de la edad en la elevación de los valores plasmáticos de la paratohormona. 2). La determinación sucesiva de calcio plasmático total, calcio iónico, y calcio corregido por albúmina permitió el diagnóstico diferencial entre el hiperparatiroidismo normocalcémico y el hiperparatiroidismo hipercalcémico. Un 27% de los pacientes estudiados fueron clasificados erróneamente como hiperparatirodismo normocalcémicos en primera intención. El déficit de vitamina D, independientemente del criterio de clasificación, es una patología de alta prevalencia en los sujetos con diagnóstico de hiperparatirodismo. El déficit de 25 hidroxi vitamina D se relacionó con niveles más elevados de paratohormona, especialmente en valores de 25 hidroxi vitamina D menores de 30 ng/ml. Según los criterios de déficit vitamina D de la Endocrine Society, los pacientes con hiperparatiroidismo hipercalcémico asintomático presentaron niveles más elevados de paratohormona, calcio y marcadores de remodelado óseo, y menores de fósforo y magnesio. Los pacientes con hiperparatiroidismo normocalcémico presentaron niveles de calcio plasmático en el rango normal pero significativamente mayores que aquellos por déficit de vitamina D. Esta situación apoyaría la hipótesis del hiperparatiroidismo normocalcémico como una fase previa del hiperparatiroidismo hipercalcémico asintomático. El hiperparatiroidismo hipercalcémico y el secundario a déficit de vitamina D presentaron marcadores de remodelado óseo más elevados que en el hiperparatirodismo normocalcémico. Este efecto estaría mediado por los niveles elevados de paratohormona y la pérdida del efecto protector de la vitamina D plasmática. Desde nuestro punto de vista, los criterios de la Endocrine Society para el déficit de vitamina D clasificaron con más precisión a los pacientes con hiperparatiroidismo normocalcémico y secundario a déficit de vitamina D por criterios bioquímicos y hormonales (nivel de paratohormona, calcio y 25 hidroxi vitamina D), de bioimpedanciometría, densitometría y marcadores de remodelado óseo. 3) Los sujetos con déficit de vitamina D presentaron menor índice de masa grasa y perímetro de cintura, así como mayor masa libre de grasa y agua corporal total. En nuestro estudio, la clasificación del índice de masa corporal medio en sobrepeso grado I según criterios de la Sociedad Española para el estudio de la Obesidad se comportó como un factor de protección del déficit de vitamina D. 4) Los niveles de paratohormona, vitamina D y calcio plasmático no se correlacionaron con la ingesta de calcio y vitamina D de origen dietético. De hecho, el correcto cumplimiento de las recomendaciones dietéticas de calcio y vitamina D diaria fue excepcional en todos los grupos. El nivel de vitamina D fue mayor en las estaciones del año con mayor exposición solar, sin embargo, no se asoció con las horas de actividad física en el exterior. 5) Los sujetos con hiperparatirodismo normocalcémico presentaron una menor afectación de la densidad mineral ósea en fémur total Z-score con respecto al secundario a déficit de vitamina D, según los criterios de la Endocrine Society. Esta diferencia podría justificarse por el efecto protector de la 25 hidroxi vitamina D sobre el efecto deletéreo del hiperparatiroidismo. 6) El 54,8% de los sujetos presentaron captaciones patológicas en la gammagrafía con 99mTc-sestamibi atribuibles a un adenoma/hiperplasia paratiroidea, frente a un 15,6% en la ecografía cervical. La diferencia entre ambas técnicas puede ser atribuida a la menor sensibilidad y el menor grado de experiencia en la evaluación del hiperparatiroidismo mediante técnicas de ultrasonidos. Aquellos pacientes con prueba de imagen patológica presentaron niveles de calcio plasmático y paratohormona más elevada. Un 73,3% de los sujetos con hiperparatiroidismo hipercalcémico presentaron pruebas de imagen patológicas frente a un 39,1% de los pacientes con hiperparatiroidismo normocalcémico. El alto porcentaje de captación en el hiperparatirodismo normocalcémico apoya la hipótesis del hiperparatirodismo normocalcémico como una fase previa del hiperparatirodismo hipercalcémico asintomático.