El colágeno tipo xiii en la estenosis aórtica calcificada

Abstract

La estenosis calcificada de la válvula aórtica (CAVD) es una enfermedad cardiaca de alta prevalencia en los países desarrollados cuya única opción terapéutica es la quirúrgica. La falta de un fármaco capaz de paliarlo hace necesario incrementar la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas. En el presente estudio se ha encontrado una novedosa relación entre la expresión aumentada de la proteína de la matriz extracelular colágeno tipo XIII (ColXIII) y la patogenia de la CAVD. Un estudio transcriptómico comparativo entre células intersticiales de válvulas aórticas (AVIC) sin valvulopatías, y de válvulas con CAVD, ha revelado un incremento en la expresión del gen COL13A1, en estas últimas con respecto a las controles. Esta sobreproducción se ha corroborado a nivel de proteína. Se ha identificado su localización subcelular en AVIC y comprobado que la proteína puede ser secretada al medio extracelular. La sobreproducción transitoria del colágeno tipo XIII en AVIC para simular el aumento de expresión detectado en la enfermedad tiene varios efectos: (i) Aumenta la expresión de COL3A1, altera la relación COL1A1/COL3A1, y disminuye la expresión del inhibidor tisular TIMP1, lo que podría tener efectos en la matriz extracelular y su remodelación y alterar la homeostasis de la válvula. (ii) Promueve un efecto pro-osteogénico caracterizado por la inducción de la expresión del gen OPN, especialmente en células de individuos diabéticos y altera la morfología de AVIC, favoreciendo la diferenciación de AVIC a largo plazo. iii) Inicia una respuesta de estrés de retículo endoplásmico induciendo la forma activa del factor de transcripción XBP1. El ectodominio del ColXIII, forma soluble usada para analizar el posible efecto autocrino en AVIC, tiene efectos en: (i) La diferenciación celular, manifestada en la disminución de la proliferación y del marcador de miofibroblastos α-SMA, y en la inducción del gen de la cadherina 11, especialmente en células aisladas de pacientes sin diabetes; (ii) La remodelación de la matriz extracelular de AVIC, alterando la relación entre COL1A1/COL3A1 con un descenso significativo del colágeno tipo I ligado al sexo masculino, y una promoción de la síntesis de ColXIII endógeno, aparentemente por la vía de PI3K/Akt. (iii) La mineralización, con una tendencia a la formación de nódulos de calcificación en medio osteogénico pero no en medio de alto Pi, lo que sugiere que podría favorecer una calcificación osteoblástica. Con todo, se han encontrado diferencias entre la respuesta a la sobreproducción del ColXIII y al ectodominio de la proteína que sugieren distintos efectos del colágeno XIII transmembrana y de su forma secretada en AVIC. El ectodominio del ColXIII promueve un efecto paracrino sobre células endoteliales valvulares, donde media: (i) un efecto inflamatorio provocando la inducción de la molécula de adhesión ICAM-1 y la consiguiente adhesión monocito-célula endotelial, que es un proceso relevante en los estadios iniciales de la enfermedad. (ii) Inducción de la expresión del receptor 1 de angiotensina II. iii) Reducción de la expresión de NOS3. iv) Inducción de la síntesis de ColXIII, proceso de retroalimentación positiva, en el que parece implicado el receptor de manosa. Por último, la síntesis del ColXIII en AVIC puede ser inducida por varios agentes inflamatorios, tales como los ligandos de receptores tipo Toll (TLR3 y TLR4) y la esfingosina-1-fosfato, siendo el efecto de TLR4 inhibido por la citoquina interferón-γ. La activación de TLR3 induce además la secreción de colágeno tipo XIII al medio extracelular. Con el desarrollo de los estudios que dan lugar a la presente tesis, se ha puesto de manifiesto la conexión entre la proteína de ColXIII y varios procesos relevantes en la patogenia de la estenosis calcificada de la válvula aórtica.