Impacto pronóstico de la resistencia a la insulina en pacientes con ictus isquémico tratados con tratamiento trombolítico endovenosoestudio clínico y de biomarcadores

  1. Calleja Sanz, Ana Isabel
Supervised by:
  1. Juan Francisco Arenillas Lara Director

Defence university: Universidad de Valladolid

Fecha de defensa: 22 March 2013

Committee:
  1. Ángel Marañón Cabello Chair
  2. Ana Almaraz Gómez Secretary
  3. Sergio Amaro Delgado Committee member
  4. Sergio Calleja Puerta Committee member
  5. Blanca Fuentes Gimeno Committee member
Department:
  1. Medicine, Dermatology and Toxicology

Type: Thesis

Abstract

El síndrome metabólico se asocia a mayor resistencia a la trombólisis en el ictus isquémico. Se desconoce el impacto de las medidas directas de resistencia a la insulina (RI) así como de distintos biomarcadores clásicamente relacionados con la RI, sobre la respuesta al tratamiento trombolítico. Nuestra hipótesis es que la RI, a través de todas las alteraciones que la acompañan (hiperglucemia, disfunción endotelial, estado pro-inflamatorio, alteración del sistema fibrinolítico endógeno), puede contribuir a empeorar el pronóstico de los pacientes con ictus isquémico tratados con terapias de reperfusión endovenosas, por un lado amplificando el daño cerebral y por otro confiriendo una mayor resistencia a la recanalización arterial. Objetivos: (1) Estudiar la relación entre la RI y la respuesta al tratamiento trombolítico endovenoso del infarto cerebral agudo. (2) Describir el perfil temporal de varias citoquinas relacionadas con la RI, durante la fase aguda del infarto cerebral. (3) Investigar la relación de la concentración sanguínea de varios biomarcadores relacionados con la RI, con el pronóstico de los pacientes con ictus isquémico tratados con activador tisular del plasminógeno (tPA) intravenoso (iv). Métodos: Se trata de dos estudios prospectivos y longitudinales de cohortes hospitalarias de pacientes con ictus isquémico agudo en el territorio de ACM y oclusión en la misma determinada mediante estudio neurosonológico, que recibieron tratamiento con tPA iv en un hospital universitario (Hospital Clínico Universitario de Valladolid) entre junio del 2008 y julio del 2011. En el primero de los trabajos se excluyeron pacientes con hiperglucemia (¿155mg/dl) y en tratamiento con insulina exógena y se calculó la RI según el índice HOMA-IR a partir de sangre extraída en ayunas a las 24-48 horas del ingreso (glucemia mg/l x insulina mU/L / 405). En el segundo trabajo se excluyeron pacientes con comorbilidad que pudiera afectar los niveles de citoquinas (enfermedad inflamatoria, tumores¿) y se determinó la concentración plasmática de 11 moléculas relacionadas con la RI mediante multiplex Bio-Rad assay (Péptido-C, Grelina, GIP, GLP1, Glucagón, Insulina, Leptina, Resistina, Visfatina, IL6 y TNFalfa) en 3 tiempos: previo al tPA, post-tPA y 24h. Las variables pronósticas fueron: buen pronóstico al 3mes (Rankin¿2), mejoría neurológica <24h, recanalización de ACM (<24 horas en el primer trabajo y <2 horas en el segundo trabajo), volumen del infarto 24 horas y transformación hemorrágica sintomática. Resultados: (1) En el primer trabajo se incluyeron un total de 109 pacientes (43.1% mujeres, edad media 71). El HOMA-IR fue mayor en los pacientes con mal pronóstico (p=0.02). La probabilidad de buen pronóstico disminuyó escalonadamente con los terciles crecientes de HOMA-IR (80.6%, 71.4% y 55.3%). La pertenencia al tercil superior vs. inferior de HOMA-IR se asoció independientemente a un peor pronóstico (OR 8.54 [95%CI 1.67¿43.55]; P = 0.01). Asimismo, un HOMA-IR en el tercil superior se asoció a mayor resistencia a la trombólisis (OR 8.2 [1.23-54.44], p=0.029). (2) En el segundo trabajo fueron incluidos 52 pacientes (61% mujeres, edad-media 75, mediana-NIHSS 15). En un modelo multivariable de regresión logística GIP_1h >=109.51 ng/ml (OR 13,79 [1,38-137,31], p=0,02) y GIP_24h >=82,19 ng/ml (OR 28,46 [1,09-739,82], p=0,04), emergieron como predictores independientes de buen pronóstico. Así mismo GIP_0h (OR 4,47 [1,08-18,51], p=0,03), incremento de IL6 en la 1ªh (OR 0.06 [0,005-0,73], p=0,02) e incremento de TNFalfa en la 1ªh (OR 0,13 [0,02-0,91], p=0,04), se asociaron de forma independiente con la mejoría neurológica. El nivel de Grelina_1h (B 46,25 [2,34-90,16], p=0,03), y el incremento de Leptina en las 1ª 24h (B 58,27 [6,32-110,22], p=0,02), se asociaron independientemente con el volumen del infarto. Conclusiones: (1) Una mayor RI predice una peor respuesta al tratamiento trombolítico sistémico del infarto cerebral. Un mayor valor del índice de HOMA se asocia independientemente tanto a una mayor resistencia a la recanalización arterial, como a un peor pronóstico funcional a largo plazo de los pacientes con infarto cerebral agudo de la arteria cerebral media tratados con tPA iv. (2) La concentración plasmática de la mayoría de las moléculas estudiadas relacionadas con la RI, experimenta un incremento durante las primeras 24 horas de evolución del ictus. En consecuencia, la concentración inicial de las moléculas estudiadas no se comporta como un buen indicador del grado de RI previo al ictus. La diferencia interindividual en la variación de la concentración plasmática de estas moléculas durante las primeras 24 horas, sí podría estar en relación con el estado de RI del paciente, como vemos para el GIP. (3a) Una mayor concentración plasmática de GIP a las 24 horas del inicio del ictus se asocia a un mejor pronóstico de los pacientes a corto y a largo plazo. Un mayor incremento del GIP se asocia con un mejor control de la glucemia durante las primeras 24 horas. (3b) Un mayor incremento de la concentración de leptina en las primeras 24 horas y la concentración de grelina a la hora, se asocian con un mayor volumen del infarto. El incremento de IL-6 y TNF-alfa durante la primera hora después del tratamiento trombolítico se asocia con una peor evolución neurológica precoz.