Nuevas perspecivas en química de alil- y vinilsilanos, síntesis de tetrahidrofuranos y tetrahidropiranos

Resumen

Introducción La química de los organosilícicos es muy amplia. La característica principal del átomo de silicio es la presencia de orbitales ¿d¿ vacantes que pueden poner en juego reacciones muy diversas y que es causa de los efectos electrónicos ¿anómalos¿ observados. La intervención de los orbitales 3d vacíos permite la estabilización de carbaniones en ¿ debido a la existencia de un solapamiento efectivo entre el orbital 2p lleno del carbono y el 3d adyacente vacío del silicio. El Silicio estabiliza también carbocationes en ß, siempre y cuando el enlace Si-C pueda adoptar una disposición trans-coplanar respecto al orbital 2p vacío del centro carbocatiónico. Este efecto ß se asocia a una interacción hiperconjugativa entre el enlace Si-C ¿ y el orbital p vacante del carbono en ß y adquiere gran importancia es en reacciones de Sustitución Electrófila en las que intervienen vinil-, aril-, propargil-, o alilsilanos. Antecedentes bibliográficos Los alil y vinilsilanos son reactivos organosilícicos muy útiles en síntesis orgánica. Se han descrito diversos métodos de síntesis de alil y vinilsilanos. De entre estos la utilización de sililcupratos, resulta uno de los más versátiles para introducir restos sililados en compuestos orgánicos. Los sililcupratos se obtienen por reacción del correspondiente silillitiado y una sal cuprosa, como CuI, CuBr¿SMe3 o CuCN en tetrahidrofurano. El sililcuprato más utilizado, es el bis(fenildimetilsilil) cuprato de litio, este reacciona con una gran variedad de electrófilos tales como enonas, acetatos alílicos, acetilenos, esteres ¿,ß-insaturados, alenos, epóxidos o cloruros de ácido. La regioquímica de sililcupración de alenos depende de diversos factores tales como: el grado de sustitución del aleno, la temperatura, la naturaleza del sililcuprato utilizado y en algunos casos el electrófilo empleado para la captura del intermedio de reacción. Cuando se efectúa la sililcupración del propio aleno con el cuprato de orden elevado (PhMe2Si)2CuCNLi2, la etapa de metalocupración es sin-estereoespecífica, y la regioquímica del proceso es tal que el grupo sililo se enlaza al átomo de carbono central, mientras que el cobre queda anclado sobre el carbono terminal. La especie vinilsilano-alilcuprato intermedia se muestra reactiva frente a una amplia gama de electrófilos (haluros de alquilo, epóxidos, haluros de acilo, etc.) conduciendo a una gran variedad de vinilsilanos diferentemente sustituídos. La regioquímica de la adición a aleno depende de modo determinante de la naturaleza del sililcuprato empleado en el proceso. Así, cuando se utiliza el cuprato de orden bajo PhMe2SiCu(CN)Li (preparado por adición de un equivalente de silillitio a un equivalente de sal cuprosa) como agente sililante, la regioquímica de la reacción se invierte conduciendo selectivamente a alilsilanos. De nuevo, la reacción de aleno con esta nueva especie organosililcobre se muestra fuertemente dependiente de la temperatura. Si la hidrólisis final se efectua a -40ºC o a temperaturas inferiores se obtiene un alilsilano, mientras que si se realiza a 0ºC, se genera el vinilsilano regioisómero. A -40ºC la especie alilsilanovinilcobre intermedia se muestra reactiva frente a diversos electrófilos, obteniéndose alilsilanos diversamente funcionalizados. La silicupración de acetilenos al igual que la sililcupración de alenos resulta un proceso de metalometalación sin-estereoespecífico que transcurre a través de una especie vinilcuprato intermedia, la cual reacciona con electrófilos muy diversos, conduciendo a vinilsilanos diversamente funcionalizados. En estas reacciones la sal cuprosa utilizada en la preparación del sililcuprato tiene una especial importancia. De este modo el empleo de cianuro cuproso conlleva la formación de un cianosililcuprato de orden alto, que se adiciona en sin con una elevada o total regioselectividad. Cuando la sililcupración se lleva a cabo con acetilenos monosustituídos, se produce siempre la adición del silicio al carbono terminal del alquino. La captura de la especie intermedia con diferentes electrófilos permite la síntesis de una amplia variedad de vinilsilanos trisustituidos estereodefinidos de muy variada funcionalización. Los alilsilanos son sintones muy importantes en síntesis orgánica ya que permiten la formación de enlaces C-C de forma regio y estereoselectiva. Los correspondientes procesos de ciclación intramolecular conducen de forma eficiente a compuestos carbocíclicos de distinto tamaño dependiendo de la posición ¿, ß ó ¿ de la cadena funcionalizada del alilsilano de partida. La obtención de estructuras heterocíclicas oxigenadas de 5 y 6 resultan de gran interés sintético por ser estructuras presentes en una amplia variedad de productos naturales, antibióticos, macrólidas, etc. con actividad antitumoral, antimicrobiana, antimalárica, pesticida e inmunodepresiva. Existen una amplia variedad de rutas sintéticas para la obtención de este tipo de estructuras, algunas de ellas parten de hidroxisilanos como sustratos de partida. Síntesis de oxaciclos a partir de hidroxialquenos Uno de los métodos clásicos para la obtención de tetrahidrofuranos lo constituyen los procesos de ciclomercuración. Así la ciclohalogenación de 2-silil-4-alquenoles con sales de mercurio conduce selectivamente a cis 2,3,5-tetrahidrofuranos mediante un proceso de ciclación 5-exo-trig que tendría lugar a través de un estado de transición tipo silla en el que el voluminoso grupo sililo se dispone ecuatorialmente controlando la estereoquímica del proceso. Otra aproximación a la síntesis de tetrahidrofuranos son los procesos de selenociclación. Aunque la ciclación electrofílica de alquenoles a través de una vía 5-exo-trig es la ruta sintética más versátil y exitosa, las selenociclación de 2-silil-3-alquenoles conducen tetrahidrofuranos resultantes de un proceso 5-endo-trig en principio desfavorecido por las reglas de Baldwin. La reacción ocurre a través de un intermedio catiónico donde el grupo sililo se dispone ocupando la posición menos impedida. Las reacciones catalizadas por ácidos (ya sean de Bronsted o Lewis) de 4- o 5-sililalquenoles proporcionan una de las rutas más directas para la síntesis de sistemas heterocíclicos oxigenados (de cinco y seis eslabones). Dado que el grupo sililo estabiliza carbocationes en ß, la reactividad de los vinilsilanos con electrófilos puede ser explicada a través del efecto ß. La reacción se produce en tres etapas: 1º Protonación o activación con un ácido de Lewis y formación del catión oxonio. 2º Migración diastereoselectiva del protón al carbono que soporta el grupo sililo y formación del catión ß-sililado. 3º Sin-adición del grupo hidroxilo, respecto del protón, al carbocatión intermedio. Se han descrito también síntesis de tetrahidrofuranos por ciclación catalítica con paladio sobre hidroxialilsilanos, siendo de gran importancia en estos casos el uso de disolventes tipo alcohol. Discusión de resultados El cianosililcuprato empleado en los procesos de silicupración, se obtiene mediante reacción equimolar del litiado correspondiente con cianuro cuproso, este se utiliza in situ en el proceso de sililcupración del aleno y acetileno dando lugar a una especie intermedia alilsilano-vinilcuprato o vinilsilano-vinilcuprato respectivamente resultante de un proceso de sin-adición. El intermedio alilsilano-vinilcuprato puede ser capturado por una gran variedad de electrófilos para dar lugar a alil- y vinilsilanos diversamente funcionalizados. Cabe resaltar la reacción del cuprato intermedio con cetonas ¿,ß-insaturadas que, como cabía esperar, conduce a los oxoalil- y vinilsilanos resultantes de un proceso de adición 1,4 con total selectividad. En el caso de aldehídos y cetonas vinílicas ¿,ß-insaturadas, la utilización de un activante como el trimetilsililclorosilano aumenta considerablemente los rendimientos de la reacción. El uso de TMSCl no es generalizable, siendo necesario el empleo de otro activante, como el BF3¿OEt2, para el resto de las cetonas ¿,ß-insaturadas. El gran potencial sintético de los oxoalil- y vinilsilanos obtenidos reside fundamentalmente en su capacidad para generar sistemas carbocíclicos de distinto tamaño, precursores de diversos productos naturales, la transformación del grupo carbonílico a su homólogo hidroxílico, amplia aún más si cabe el rango de actuación permitiendo la obtención de sistemas heterocíclicos oxigenados. La reducción con LiAlH4 de los oxoalil- y vinilsilanos conduce a los correspondientes hidroxialil- y vinilsilanos con excelentes rendimientos. Los derivados hidroxílicos proporcionan un acceso directo a sistemas cíclicos oxigenados polisustituidos, donde el grupo sililo además de ejercer regiocontrol en la ciclación actúa como grupo hidroxilo latente. En el caso de los alilsilanos la ciclación electrofílica de alquenoles, puede llevarse a cabo mediante procesos de ciclomercuración. La reacción equimolar de sililalquenoles con sales de mercurio a baja temperatura origina, como es de esperar, los sistemas tetrahidrofuránicos resultantes de un proceso de ciclación intramolecular 5-exo-trig, tal y como cabría esperar según las reglas de Baldwin. Del mismo modo, la ciclación ácido-catalizada de ¿-hidroxialquenos sililadosproporciona sin duda otra vía directa en la síntesis de esqueletos cíclicos oxigenados, con la única limitación de precisar condiciones más vigorosas y proporcionar rendimientos ligeramente más bajos. En este tipo de reacciones la presencia de un grupo sililo dentro de la molécula es fundamental ya que ejerce un efecto director indispensable en tales procesos, no obteniéndose producto de ciclación alguno cuando la reacción tiene lugar sobre el mismo alquenol desililado. Un estudio inicial de la ciclación del hidroxisililalqueno 5-Fenildimetilsililmetil-5-hexen-2-ol en presencia de distintas sales de mercurio y catalizadores ácidos mostró que la reacción con sales de mercurio a baja temperatura conduce con buenos rendimientos a mezclas equimolares de los dos posibles THF independientemente de que se use Hg(TFA)2 o Hg(OAc)2. Cuando el proceso se llevó a cabo en presencia de HgCl2 no se observa producto alguno. Por otro lado la ciclación catalizada por ácidos, conduce a mezclas equimolares aunque en el caso de usar ácidos de Lewis los rendimientos son menores. Un estudio sobre la influencia que los distintos sustituyentes ejercen en la estereoselectividad de estos procesos muestra que la ciclación de los hidroxisilanos monosustituidos con sales de mercurio conduce a mezclas equimolares de los tetrahifrofuranos correspondientes. Por el contrario en el caso de la catálisis ácida la relación diastereomérica viene marcado por el patrón de sustitución, de modo que hidroxisilanos monosustituidos en posición alilica proporcionan THF con buenos rendimientos y moderada selectividad, mientras que sustratos con sustituyentes en ¿ al hidroxilo dan lugar a tetrahidrofuranos con escasa o nula estereoselectividad. En el caso de la ciclación de hidroxisilanos disustituidos en posiciones ¿ y ¿, la ciclación, tanto con sales de mercurio como ácidos conducen a tetrahidrofuranos en los que el producto mayoritario tiene los grupos fenilo y sililo en disposición relativa trans. En este caso los procesos ácido catalizados son los que mejores niveles de estereoselectividad proporcionan, alcanzándose los mejores rendimientos cuando se emplea p-TsOH como catalizador. En base a los resultados experimentales es posible plantear un mecanismo de ciclación que implica la adición electrofílica de un protón procedente del catión oxonio al alilsilano con formación de un carbocatión en ß estabilizado por el silicio y captura posterior de este por el grupo hidroxilo presente en la molécula. Debido al efecto hiperconjugativo en la conformación reactiva el enlace C-Si se orienta paralelo al orbital p vacio del carbocatión intermedio lo que determina que el ataque del nucleófilo ocurra en anti al voluminoso grupo sililo. Por otro lado el curso estéreo se puede explicar planteando dos posibles conformaciones reactivas. Uno de los confórmeros resulta estéricamente más impedido debido a la interacción 1,3-diaxial, lo que explicaría que la reacción tuviese lugar preferentemente a través de uno de ellos. En el caso de los vinilsilanos un estudio comparativo de los procesos de ciclomercuración vs los ácido catalizados mostro en el caso del compuesto (Z)-6-Fenildimetilsilil-4,4-dimetil-5-hexen-2-ol una moderada estereoselectividad a favor del isómero 2,5-trans con independencia del reactivo empleado, aunque en el caso de emplear sales de mercurio la reacción se hace más lenta y los rendimientos son ligeramente inferiores. El análisis de la influencia que los distintos sustituyentes ejercen en la estereoselectividad del proceso muestra que para el caso de los hidroxivinilsilanos monosustituidos en posición alilica la reacción es muy estereoselectiva y conduce con buenos rendimientos al estereoisómero 2,3-trans con independencia del reactivo empleado. Por otro lado la ciclación de los ¿ hidroxisilanos originan tetrahidrofuranoss 2,5-disistutituidos con buenos rendimientos y moderada o alta estereoselectividad. En el caso de los hidroxivinilsilanos disustituidos en ¿ y ¿ [2S*, 4R*] (Z)-4-Fenil-6-fenildimetilsilil-5-hexen-2-ol y [2R*, 4R*] (Z)-4-Fenil-6-fenildimetilsilil-5-hexen-2-ol, la ciclación ocurre con total diastereocontrol detectándose en cada caso la formación de un único diastereómero, lo que parece indicar la gran influencia del sustituyente fenilo en la estereoselectividad del proceso. Teniendo en cuenta los resultados experimentales es posible explicar la estereoselectividad de los hidroxivinilsilanos mediante dos estados de transición tipo silla. El impedimento estérico en uno de los confórmeros determina que el proceso tenga lugar de forma preferente o prácticamente exclusiva a través de uno de ellos Es posible estender el uso de esta metodología a la síntesis de tetrahidropiranos sin más que ampliar la cadena hidrocarbonada mediante un proceso de epoxidación y posterior apertura. La transformación del grupo carbonílico en epóxido se llevó a cabo con iluros de trimetilsulfoxonio, con buenos rendimientos. La apertura del epóxido, con trimetil aluminio, tiene lugar en el carbono más sustituido, obteniéndose así los hidroxialquenos ¿-sililados con buenos rendimientos. La adición de cantidades catalíticas de una base de Lewis como es el PPh3 favorece notablemente la apertura del epóxido. Los ¿-hidroxialilsilanos son susceptibles, de sufrir procesos de ciclación intramolecular, ya sea en presencia de sales de mercurio o de un ácido prótico. El proceso ocurre regioselectivamente conduciendo a mezclas equimolares de los tetrahidropiranos resultantes de un proceso de ciclación 6-exo-trig (tal como predicen las reglas de Baldwin). Cabe destacar que el uso ácidos próticos aumentan ligeramente el rendimiento de la reacción. Como en los casos anteriores es posible plantear un proceso de sin-adición en el que serían posibles dos estados de transición tipo silla donde existen interacciones 1,3-pseudoaxiales desestabilizantes. Que en todos los casos se obtengan mezclas equimolares parece indicar que la diferencia energética entre los dos posibles confórmeros no sea muy grande. Los ¿-hidroxivinilsilanos son también susceptibles de sufrir procesos de ciclación intramolecular. Así la reacción de estos con p-TsOH conduce con elevados rendimientos y excelente grado de estereoselectividad a los tetrahidropiranos de estequiometria 2,3-trans. El proceso de sin-adición tendría lugar de nuevo a través de dos estados de transición tipo silla. El elevado impedimento estérico en uno de los posibles confórmeros determina que el proceso tenga lugar de forma más rápida y exclusiva a través de uno solo de ellos. En definitiva en este proyecto se han mostrado las posibilidades sintéticas que tiene la ciclación de alil y vinilsilanos. El efecto director del silicio ya que su poder de estabilizar carbocationes en ß al siliceo determinaría que las reacciones sean totalmente regioselectivas. Y la dependencia que distintos factores tales como la posición y volumen de los sustituyentes o la naturaleza alílica o vinílica del silano tienen sobre la estereoselectividad del proceso.