Hiperoxia perinatal e hipoxia crónica como modelos experimentales para el estudio de la transducción hipóxica

Resumen

Introducción: La hipoxia se define como una disminución de la presión de oxígeno arterial y está asociada con la ascensión a grandes alturas (denominándose a esta situación hipoxia fisiológica) o bien con patología pulmonar o coronaria. En el organismo existen varios tipos de células especializadas que detectan la hipoxia con una sensibilidad mayor que el resto del cuerpo. En este trabajo nos hemos centrado en dos de estos tipos de células: las células quimiorreceptoras del cuerpo carotídeo (CQCC) que desencadenan una hiperventilación refleja utilizando como efectores al sistema respiratorio y cardiovascular provocando un aumento de la presión de oxígeno alveolar y las células musculares lisas de las arterias pulmonares (CMLAP) que desarrollan una respuesta vasoconstrictora en el pulmón conocida como vasoconstricción pulmonar hipóxica, que redirige el flujo sanguíneo hacia las áreas mejor ventiladas y mejora el cociente ventilación-perfusión. El objetivo de este trabajo ha sido el estudio de la cascada de transducción hipóxica, tratando de dilucidar los distintos componentes así como los mecanismos implicados. Para ello se han utilizado dos modelos experimentales que tratan de simular situaciones encontradas habitualmente dentro del ámbito fisiológico o la clínica humana. El primer modelo estudiado ha sido el de la hiperoxia perinatal como analogía a la situación sufrida por los niños prematuros tratados con oxígeno suplementado y expuestos por lo tanto a grandes concentraciones del mismo, mientras que el segundo modelo, la hipoxia crónica, trata de reproducir la situación fisiológica que se produce en la ascensión a grandes alturas con concentraciones de oxígeno muy pobres por la disminución de la presión barométrica. Ambos modelos se han realizado utilizando como animal ratas wistar, variando las concentraciones de oxígeno ambiental mediante el uso de una cámara hipobárica: 55-60% O2 para el modelo de hiperoxia perinatal y 10-11%O2 para el modelo de hipoxia crónica. Contenido de la investigación: El contenido de este proyecto de Tesis Doctoral se centra en los resultados obtenidos en estos dos modelos experimentales. Por un lado, los datos obtenidos en el modelo de hiperoxia perinatal se centran en el estudio del estado redox de estos animales evaluado con distintos parámetros como medidas de la actividad enzimática, biomarcadores de estrés oxidativo, potencial redox de la célula¿ realizados sobre distintos tejidos de estos animales, así como el estudio de la funcionalidad del CC y de las CMLAP. Por otra parte también se ha estudiado el efecto de una dieta suplementada con antioxidantes con el propósito de evaluar si resulta beneficiosa y minimiza de algún modo el daño sufrido por estos animales. A su vez, los datos obtenidos en el modelo de hipoxia crónica, se centran con exclusividad en el cuerpo carotídeo y están encaminados al estudio de la cascada de transducción AMPc-PKA-Epac. Conclusión: Las conclusiones relevantes para el primer modelo serían que: La hiperoxia perinatal produce una pérdida permanente de la respuesta vasoconstrictora pulmonar cuando se evalúa en el estado adulto de estos animales, así como daño oxidativo en tejido pulmonar y hepático en etapas tempranas del desarrollo. El empleo de una dieta suplementada en antioxidantes durante el tiempo que los animales están expuestos a altas concentraciones de oxígeno permite que estos animales retengan la respuesta vasoconstrictora del pulmón, lo cual tiene una gran potencialidad clínica. Las conclusiones del segundo modelo indican que: Los animales sometidos a hipoxia crónica posee una vía de señalización AMPc-Epac que está implicada en la respuesta del CC a la hipoxia, a la acidosis y a la potenciación de ambos estímulos aplicados de forma simultánea, de modo que la proteína Epac aparece como un nuevo efector en la cascada de transducción, lo cual también ha sido confirmado mediante el análisis de su expresión directamente en las CQCC. Bibliografía: Cáceres AI. 2007. Estudio de los mecanismos moleculares implicados en la respuesta adaptativa del cuerpo carotídeo a la hipoxia crónica. Tesis Doctoral. Universidad de Valladolid. Cáceres AI, Obeso A, González C, Rocher A. 2007. Molecular identification and functional role of voltage-gated sodium channels in rat carotid body chemoreceptor cells. Regulation of expression by chronic hypoxia in vivo. J Neurochem 102: 231-245. Cáceres AI, González-Obeso E, González C, Rocher A. 2009. 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