Cáncer de mama y ovario hereditario. Estudio molecular de los genes brca1 y brca2. Efecto fundador de las mutaciones mas frecuentes en castillay león

Resumen

OBJETIVOS 1. Optimización de la técnica de análisis mutacional HA-CAE (Heterodúplex Análisis by Capillary Array Electrophoresis) mediante la utilización de un nuevo polímero (POP(tm) Conformation Analysis Polymer), para incrementar la sensibilidad y fiabilidad de la misma y reducir el tiempo de estudio en cada paciente. 2. Rastreo mutacional de los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con riesgo moderado / alto de padecer CMOH procedentes de la zona Este de Castilla y León. 2.1. Caracterización del espectro de mutaciones patogénicas (frameshift, nonsense, splicing y missense) de BRCA1 y BRCA2 y evaluación de la frecuencia de las mismas, incluyendo el estudio de grandes reestructuraciones en BRCA1 y BRCA2. 2.2. Análisis del procesamiento del ARN mensajero de las variantes de la secuencia de efecto fisiológico desconocido mediante RT-PCR para establecer su posible implicación en la enfermedad a través de la alteración del mecanismo de splicing. Identificación de nuevas mutaciones de splicing. 2.3. Correlación genotipo-fenotipo. 3. Identificación y establecimiento del origen de las mutaciones recurrentes de nuestra población: Búsqueda de un efecto fundador. Comparativa de las características clínicas de las familias portadoras. 4. Diseño de una estrategia de cribaje mutacional más eficaz en cuanto a coste económico y reducción del tiempo final de diagnóstico. C0NCLUSIONES 1. La técnica de detección de mutaciones HA-CAE es simple, rápida, sensible y específica. Su sensibilidad se ha incrementado con el empleo del nuevo polímero nativo CAP. 2. Se han detectado un total de 118 variantes de ADN diferentes (53 en BRCA1 y 65 en BRCA2) en 308 familias de riesgo moderado/ alto de CMOH. De ellas, 25 son mutaciones de nueva descripción, lo cual representa el 20,3% de las alteraciones encontradas. 3. Se han identificado 35 mutaciones causantes de enfermedad diferentes (14 en BRCA1 y 21 en BRCA2); de las cuales 7 son de splicing, 3 no