Remodelado del ca2+ intracelular en el cáncer colorrectaldescripción, bases moleculares y consecuencias funcionales

Zusammenfassung

En los últimos años, se ha sugerido que en el desarrollo del cáncer se produce un remodelado de la señal de Ca2+, sin embargo, no están claros cuáles son los mecanismos moleculares y funcionales del mismo. En el cáncer de colon, apenas existen datos al respecto, por lo que nos propusimos estudiar en profundidad el remodelado del transporte de Ca2+ en el cáncer de colon, sus bases moleculares y sus posibles consecuencias funcionales. En la presente Tesis Doctoral comparamos el transporte de Ca2+ y la expresión de genes implicados en éste en células humanas de adenocarcinoma de colon y de mucosa de colon normal. Para ello, utilizamos técnicas de Fisiología Celular y Molecular incluyendo la imagen de Ca2+ por microscopía de fluorescencia y bioluminiscencia, electrofisiología planar o patch-clamp automático, PCR convencional y cuantitativa, western-blotting, técnicas de silenciamiento génico y medidas funcionales de proliferación, invasión y resistencia a la muerte celular. Los resultados muestran que existe un profundo remodelado del Ca2+ intracelular en células de adenocarcinoma de colon respecto a la homeostasis del Ca2+ en células de epitelio normal de colon humano. El remodelado consiste en un aumento de la entrada capacitativa de Ca2+ (ECC) asociada con cambios en la densidad y naturaleza de las corrientes de Ca2+, una mayor entrada y liberación de Ca2+ inducida por agonistas, un aumento de la concentración de Ca2+ intracelular basal y del potencial de membrana en reposo, una mayor captación de Ca2+ por las mitocondrias y un menor contenido de Ca2+ de los depósitos intracelulares. A nivel molecular, estos cambios se explican por el aumento en la expresión de canales, especialmente ORAI1 y TRPC1, por el cambio recíproco en la expresión de los sensores de Ca2+ del RE STIM1 y STIM2, así como por el aumento del potencial mitocondrial. Estos cambios promueven algunas características esenciales de las células tumorales como son la proliferación excesiva, la capacidad de invasión y la resistencia a la muerte celular. Por tanto, algunas de las proteínas implicadas en el remodelado del Ca2+ que tiene lugar en el cáncer de colon podrían ser consideradas para el diseño de nuevas estrategias en la prevención y/o el tratamiento del cáncer de colorrectal.