Propiedades terapéuticas de sercoiridoides y triterpenos. Estudio en un modelo experimental de esclerosis múltiple

Abstract

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante crónica del sistema nervioso central. Las estrategias terapéuticas actuales están dirigidas a tratar el brote agudo y reducir la actividad de la enfermedad, sin embargo, en muchos casos son poco eficaces y están asociadas a importantes efectos secundarios. El objetivo general de este estudio ha sido investigar en un modelo experimental murino de EM, la Encefalitis Autoinmune Experimental (EAE), las alteraciones inflamatorias, el estrés oxidativo y la desmielinización de diversos tejidos del SNC, así como caracterizar las alteraciones morfológicas y funcionales que tienen lugar en el sistema gastrointestinal (GI) asociadas a la EM. Además, se han explorado los potenciales efectos beneficiosos de dos compuestos naturales con capacidades inmunorreguladoras y antioxidantes; el triterpeno ácido oleanólico (AO) y el secoiridoide oleaceína (OLE). Los resultados de este estudio demuestran que la administración de OLE en ratones protege frente al desarrollo de la EAE, reduciendo las respuestas inmunes celular y humoral y retrasando la aparición de los síntomas motores asociados a la enfermedad. El tratamiento con el sercoiridoide OLE previno la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la presencia de marcadores de oxidación molecular, al tiempo que aumentó los niveles de expresión marcadores antioxidantes, a nivel sistémico y local en los tejidos del SNC. Además, el tratamiento con OLE inhibió otros procesos característicos de la EAE como son: i) la disrupción de la BHE ii) la infiltración de células inmunes en tejidos del SNC y iii) la secreción de mediadores proinflamatorios. También, se ha observado un efecto directo de la OLE sobre las células de microglía, inhibiendo una posible sobreactivación que contribuiría en los procesos neuroinflamatorios y neurodegenerativos. Por otro lado, en la caracterización de las alteraciones morfológicas y-funcionales que se producen en el sistema GI de ratones con EAE, se ha encontrado que estos compuestos: i) previenen los cambios observados en la morfología de la mucosa intestinal, ii) reducen la presencia de proteínas indicadoras de un intestino permeable como iFABP y sCD14 en el suero, iii) preservan los niveles de expresión de factores asociados con la motilidad intestinal y iv) atenúan la disminución de mucinas de las células caliciformes, mejorando en general la función de barrera intestinal dañada por la EAE. El tratamiento con estos compuestos también redujo los índices de inflamación y autoinmunidad en el colon. Además, la OLE y el AO inhibieron el estrés oxidativo intestinal al reducir la acumulación de ROS en el íleon y el colon e incrementar la capacidad antioxidante y los niveles del disruptor de ROS sestrin-3 en el colon. En paralelo, se observó que AO y OLE pueden ejercer un efecto directo sobre los procesos de oxidación e inflamación en las células epiteliales intestinales, disminuyendo la producción de ROS, inhibiendo la secreción de mediadores inflamatorios como IL-8 y protegiendo frente al aumento de la permeabilidad paracelular. El AO, en concreto, previno los cambios en la localización de las proteínas que conforman las uniones estrechas (TJ), impidiendo la deslocalización de la ZO-1. Estos resultados en conjunto manifiestan el potencial terapéutico de estos dos compuestos naturales, el ácido oleanólico y la oleaceína, para ser utilizados en enfermedades inflamatorias y autoinmunes, debido a sus efectos inmunomoduladores y antioxidantes.