Potencial terapéutico de antioxidantes sintéticos y naturales en la prevención de alteraciones asociadas a la miocarditisestudio en un modelo de miocarditis autoinmune experimental

Abstract

La miocarditis es una enfermedad inflamatoria del miocardio que se engloba dentro de las enfermedades cardiovasculares, las cuales son la primera causa de muerte en el mundo. Las estrategias terapéuticas para afrontar la miocarditis, son complejas y multidisciplinares, debido principalmente, a su incidencia y sintomatología heterogéneas. Los tratamientos específicos y estandarizados son objeto de permanente discusión y se siguen explorando nuevas moléculas que detengan la progresión de la enfermedad antes de que el daño sea irreversible. El objetivo general del estudio ha sido investigar las alteraciones cardíacas e intestinales asociadas a la miocarditis en un modelo experimental murino de miocarditis (EAM). Además de estudiar in vivo e in vitro el efecto protector del antioxidante mitocodrial, MitoQ, y el triterpeno natural, ácido oleanólico (OA), sobre los cambios asociados al desarrollo de la enfermedad. Los resultados de este estudio demuestran que el uso del antioxidante mitocondrial MitoQ, protege frente al desarrollo de la EAM, lo que manifiesta la existencia de una fuerte vinculación entre la producción de estrés oxidativo mitocondrial, y el desarrollo de la enfermedad. El tratamiento con MitoQ, atenuó la severidad de la patología. Tanto en fase aguda (21 días post-inducción) como en fase crónica (65 días post-inducción) de la enfermedad, se demostró una disminución de la hipertrofia cardíaca y de la esplenomegalia, asociada al tratamiento con MitoQ. Igualmente, tuvo efectos positivos inhibiendo la fibrosis y calcificación cardíaca en la fase aguda, y aminorando los síntomas en fase crónica de la enfermedad. Además, se observó una disminución en la producción de ROS y en los niveles de moléculas oxidantes tanto a nivel sistémico como local en el miocardio, junto con un aumento de los niveles de parámetros antioxidantes. El tratamiento con MitoQ también redujo parámetros inflamatorios como la infiltración de células inflamatorias en el miocardio y disminuyó los niveles de citoquinas pro-inflamatorias, así como la autorreactividad de esplenocitos. Por otro lado, se demostró la presencia de alteraciones inducidas por la EAM en la homeostasis intestinal, evidenciadas por la presencia de mediadores inflamatorios y oxidativos así como por la aparición de cambios en la permeabilidad intestinal (PI). Nuestros resultados han demostrado que en ratones con EAM hay un aumento en suero de las proteínas iFABP, sCD14 y D-lactato que son marcadores subrogados de PI; y el tratamiento con los antioxidantes (MitoQ u OA) promueven una reducción de estos parámetros. Además la administración de MitoQ u OA preservó la presencia de mucinas en los tejidos intestinales, mejorando por tanto la función de barrera intestinal dañada por la EAM. El tratamiento con MitoQ o con OA también redujo los niveles de expresión de mediadores inflamatorios, así como el estrés oxidativo en diferentes secciones del tracto intestinal. El tratamiento con OA, en particular, indujo un aumento en la diversidad microbiana intestinal en ratones con EAM en comparación con la microbiota de los ratones con EAM sin tratamiento; sin embargo, la composición de SCFA en heces fue similar en todas las condiciones experimentales. Por otro lado, los hallazgos en los modelos in vitro con células Caco-2 y co-cultivos de Caco2 y HT29-MTX, mostraron que el OA y el MitoQ pueden ejercer un efecto directo sobre las células epiteliales intestinales controlando la oxidación, inflamación y la función de barrera, albergando por tanto un potencial terapéutico frente a la preservación de la homeostasis intestinal. En conclusión, los estudios mostraron que los tratamientos con MitoQ y OA tuvieron unas acciones positivas en el modelo de EAM. Estos efectos, principalmente se asocian con la inhibición del estrés oxidativo relacionado también con un papel antiinflamatorio que determina una homeostasis a nivel de miocardio y del sistema gastrointestinal. Lo que respalda el potencial terapéutico de antioxidantes, tanto mitocondriales como generales, para el tratamiento de enfermedades cardíacas inflamatorias, así como de los trastornos asociados a ellas, como las alteraciones en el sistema gastrointestinal.