Importancia del estado inmune y recuento linfocitario como factor de riesgo de mortalidad en pacientes con candidemia

Resumen

Introducción La candidemia es la infección del torrente sanguíneo por el hongo de la especie candida que se asocia a una elevada mortalidad, hasta del 70% en pacientes sépticos ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos y a un incremento del gasto sanitario como consecuencia del desarrollo de mayor número de complicaciones por parte de los pacientes y de la prolongación de su estancia hospitalaria. Representa el 9% de todas las infecciones nosocomiales del torrente sanguíneo, considerándose como la cuarta causa de infección sanguínea diseminada en los pacientes hospitalizados en los Estados Unidos (EEUU), la séptima en Europa, y la tercera en pacientes ingresados en la UCI. Además, su incidencia a nivel mundial va en aumento. Se ha descrito una incidencia de candidemia de 1,55 casos por cada 1000 ingresos en Italia, 0,89 casos por mil ingresos en España y de 6,7 casos de candidemia adquirida en UCI de Francia por cada 1000 ingresos. Varios trabajos han identificado la asociación de factores como neutropenia, estado séptico, cirugías, tratamiento con nutrición parenteral y antibioterapia de amplio espectro, con la probabilidad de padecer candidemia. También se han realizado escalas diagnósticas y guías de tratamiento, ya que el tratamiento adecuado y precoz parece mejorar los resultados de supervivencia en este tipo de pacientes. Sin embargo, también existen trabajos que discuten que el tratamiento antifúngico actual no es suficiente para mejorar los resultados de supervivencia de candidemia. Durante esta infección se produce estado de inmunosupresión como consecuencia del aumento de la apoptosis de linfocitos. Hay estudios que han asociado linfopenia con mortalidad en pacientes con sepsis y con neumonía . Otros trabajos han demostrado que el tratamiento con interleucinas potencia la proliferación de linfocitos y por tanto la supervivencia de pacientes con candidemia. Teniendo en cuenta la elevada incidencia y mortalidad de candidemia y su patogenia, nuestro estudio tuvo como objetivo determinar si el recuento de linfocitos es un predictor independiente de mortalidad hospitalaria en pacientes con candidemia. Material y Métodos Tras haber recibido la aprobación del Comité de Ética de la Investigación, realizamos un estudio observacional retrospectivo de registros médicos computarizados de pacientes con hemocultivos positivos para especie candida en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Se incluyeron todos los pacientes ingresados en el hospital de enero de 2007 a diciembre de 2016 con hemocultivos positivos para candida mayores de 18 años, de raza caucásica mediterránea y no inmunodeprimidos. Recogimos diversas variables como edad, sexo, comorbilidades, colocación de catéter de vía central, nutrición parenteral, shock séptico, ventilación mecánica prolongada o terapia de sustitución renal, puntuación de Candida Score y Ostrosky-Zeichner y el tratamiento con equinocandinas. Registramos los recuentos de linfocitos del paciente obtenidos durante los primeros cinco días después del diagnóstico de candidemia. La muestra se dividió en supervivientes y no supervivientes a los 30 días del diagnóstico. Para determinar las diferencias entre los grupos se utilizaron la prueba de Chi-cuadrado o exacta de Fisher (cuando las frecuencias esperadas eran <5) para variables categóricas y las pruebas T de Student o U de Mann-Whitney para variables continuas de acuerdo con los criterios de normalidad. Aquellas variables que obtuvieron significación estadística (p<0,05) en el análisis de regresión logística univariante, se incluyeron en un modelo de regresión logística multivariable utilizando una selección gradual de predictores de mortalidad a los 30 días (p<0.05). Con respecto al recuento de linfocitos, el valor de corte óptimo (mayor asociación con la mortalidad por candidemia) se obtuvo mediante el análisis del árbol de clasificación y regresión (CART). La capacidad de este valor de corte para predecir la mortalidad por candidemia a los 30 días se evaluó adicionalmente mediante el uso de análisis de regresión logística multivariante. La calibración del modelo se evaluó mediante la prueba de Hosmer-Lemeshow. Las curvas de Kaplan-Meier se trazaron para mostrar las probabilidades de supervivencia de 30 días según los recuentos de linfocitos. Resultados Se diagnosticaron un total de 296 casos de candidemia entre 2007 y 2016, con una incidencia de 1,15 por cada 1000 ingresos. De ellos el 59,4% eran varones. La edad media global de presentación fue de 63 ± 17 años. Un 38,9% (115 pacientes) murieron en 30 días desde el diagnóstico de candidemia. Los que no sobrevivieron eran de mayor edad (OR, 1,03; IC del 95%, 1,02 a 1,05), necesitaron con mayor frecuencia ventilación mecánica prolongada (VMP) (>48h) (OR, 2,73; IC del 95%, 1,69 a 4,43), desarrollaron con más frecuencia shock séptico (OR, 2,95; IC del 95%, 1,81 a 4,80) y sus puntuaciones de Candida Score fueron más altas (OR, 1,28; IC 95%, 1,13 a 1,45) en comparación con los supervivientes. El análisis CART identificó un recuento de linfocitos <0,703 × 109 células / L en el momento del diagnóstico y <1,272 × 109 células / L cinco días después como valor de corte óptimo de linfocitos que se relacionan con un mayor riesgo de mortalidad por candidemia. El análisis de regresión multivariable confirmó que la terapia con ventilación mecánica prolongada, (OR, 3,07; IC 95%, 1,44-6,51 p≤0,001), la edad (OR 1,49; IC del 95%, 1,02 a 1,08 p≤0,001) y un recuento bajo de linfocitos se asociaban de forma independiente con la mortalidad en pacientes con candidemia. En el momento del diagnóstico, un recuento de linfocitos <0,703 × 109 células / L se asociaban a una mortalidad 5,01 veces mayor (OR, 5,01; IC 95%, 2,29 a 10,93 p≤0,001) y un recuento de linfocitos <1,272 × 109 células/L 5 días después del diagnóstico a una mortalidad 3,27 veces mayor (OR, 3,27; IC del 95%, 1,24 a 8,62; p ≤0,001). Se estudió la sensibilidad y especificidad de estos valores de corte de linfocitos evaluando las aéreas bajo la curva de curvas ROC. Los resultados fueron los siguientes, AUC-ROC de 0,783 (IC 95%, 0,700-0,867, p <0,001) al diagnóstico y AUC-ROC 0,791 (IC 95%, 0,716-0,866, p < 0,001) 5 días después. Conclusiones La Mortalidad a los 30 días de los pacientes con candidemia es elevada (38,9%). La edad, VMP y un recuento bajo de linfocitos, se asocia con un mayor riesgo de mortalidad. Un recuento linfocitario < 0,703 x 109 células /L el día de diagnóstico y < 1,272 x 109 células/L a los 5 días se asocia a una probabilidad de morir de 5 y 3 veces mayor respectivamente. Teniendo en cuenta que el recuento linfocitario es un análisis rutinario que no supondría un gasto adicional y la posibilidad de la incorporación de la inmunoterapia en el tratamiento habitual de la candidemia en un futuro cercano, los resultados de nuestro estudio podrían ayudar a los clínicos en la indicación de tratamiento antifúngico convencional único, inmunoterapia única o la combinación de ambos, para así mejorar los resultados de incidencia, mortalidad, estancia hospitalaria y gastos sanitarios asociados a esta infección fúngica.