Evaluación de la eficacia de los diferentes procedimientos clínicos para el manejo de la incomodidad con lentes de contacto

  1. Arroyo del Arroyo, Cristina
unter der Leitung von:
  1. María Jesus González García Doktormutter
  2. Alberto López Miguel Co-Doktorvater

Universität der Verteidigung: Universidad de Valladolid

Fecha de defensa: 19 von Februar von 2021

Gericht:
  1. Margarita Calonge Cano Präsidentin
  2. Genís Cardona Torradeflot Sekretär/in
  3. José Manuel González-Méijome Vocal
Fachbereiche:
  1. Física Teórica, Atómica y Óptica

Art: Dissertation

Zusammenfassung

JUSTIFICACIÓN Se estima que, aproximadamente, el 50% de los usuarios de lentes de contacto (LC) sufre con cierta frecuencia síntomas de incomodidad con sus LC. Este problema se denomina incomodidad con LC (ILC). Además, esta condición es la primera causa de abandono del uso de LC. La etiología de la ILC es aún desconocida, lo que la hace una condición difícil de detectar y de manejar. Por tanto, la ILC supone un importante impacto tanto para fabricantes, como para los clínicos y los propios usuarios. La sociedad Tear Film and Ocular Surface (TFOS) definió esta condición como “una afección caracterizada por sensaciones oculares adversas, episódicas o persistentes, relacionadas con el uso de LC, ya sea con o sin alteración de la visión, resultado de la reducción de compatibilidad entre la LC y el entorno ocular, que puede llevar a la disminución del tiempo de uso y al abandono del uso de lentes de contacto”. También se definieron los factores asociados a la ILC, como los factores asociados a la propia LC (material, diseño, cuidado, etc.) o aquellos asociados al ambiente (características del usuario o de sus propiedades oculares o el ambiente que le rodea). Esta condición se detecta principalmente mediante la medida de los síntomas, debido a la ausencia de correlación entre síntomas y signos. Varios estudios han utilizado cuestionarios para evaluar la ILC, aunque fueron originalmente diseñados para diagnosticar ojo seco. Sin embargo, el cuestionario más utilizado es el Contact Lens Dry Eye Questionnaire 8 (CLDEQ-8), creado específicamente para usuarios de LC. No obstante, el CLDEQ-8 no contempla alguna de las características de la ILC establecidas en el Workshop sobre incomodidad con lentes de contacto elaborado por la TFOS en el 2013. El manejo de la ILC puede ser un desafío en la práctica clínica habitual, debido a que puede ser una condición episódica, con síntomas variables y que desaparecen con la retirada de las LC. Algunas de las intervenciones más comunes, aunque no necesariamente definitivas, incluyen el tratamiento de patologías coexistentes, como la disfunción de glándulas de Meibomio (DGM), el cambio de la LC (cambio del material y/o de la frecuencia de reemplazo), el cambio de los sistemas de limpieza y mantenimiento, el uso de lágrimas artificiales o, en última instancia, la retirada de las LC. A fin de profundizar en este tema, esta tesis se ha dirigido a la creación de un cuestionario para la detección de la ILC, así como la evaluación de la aplicación consecutiva de las diferentes intervenciones para manejar la ILC y al estudio de un posible efecto placebo cuando se aplica un cambio en la adaptación de LC.   HIPÓTESIS La hipótesis de esta tesis es que el diagnóstico y manejo de la incomodidad con lentes de contacto puede mejorar mediante el diseño de instrumentos subjetivos y objetivos basados en el conocimiento que se ha ido desarrollando durante los últimos años.  OBJETIVOS El objetivo principal de esta tesis fue estudiar el diagnóstico y el manejo de la incomodidad con lentes de contacto mediante el uso de instrumentos tanto subjetivos como objetivos. Se han establecido los siguientes objetivos con el fin de diseñar y desarrollar un instrumento subjetivo (cuestionario) y otro objetivo (índice clínico ponderado) que permitan la detección de la incomodidad con lentes de contacto y la evaluación de cambios en la superficie ocular en sujetos que la sufren. Objetivo 1: crear un nuevo cuestionario específicamente diseñado para usuarios de lentes de contacto capaz de detectar la incomodidad con lentes de contacto de acuerdo la definición actualmente establecida. Objetivo 2: diseñar un índice clínico ponderado capaz de analizar mejor los cambios producidos en los signos clínicos observados tras el manejo de la incomodidad con lentes de contacto, evitando el análisis de múltiples puntuaciones de diferentes pruebas clínicas. Objetivo 3: analizar la variación de los síntomas y signos tras la implementación consecutiva de las diferentes intervenciones para el manejo de la incomodidad con lentes de contacto (higiene de párpados, readaptación de lentes de contacto desechables diarias y el uso de lágrimas artificiales). Objetivo 4: estudiar la existencia del efecto placebo en el manejo de la incomodidad con lentes de contacto. DISEÑO Y CREACIÓN DE UN CUESTIONARIO PARA LA DETECCIÓN DE LA INCOMODIDAD CON LENTES DE CONTACTO Materiales y métodos: Encuesta En primer lugar, se diseñó y administró una encuesta para caracterizar a los usuarios de LC y estudiar los principales factores que podían afectar a la ILC. Para ello, se tuvieron en cuenta las opiniones y experiencias de usuarios de LC y de optometristas con experiencia clínica en la adaptación de LC; así mismo se revisó la literatura científica para elegir las preguntas que conformaron el primer borrador de la encuesta. Se realizó un estudio piloto donde los usuarios de LC participaron de forma voluntaria rellenando la encuesta dos veces en un periodo de 15 días en una plataforma online. Al final, se les invitó a comentar cualquier aspecto referido a la dificultad para completar la encuesta. Se evaluaron los comentarios y se implementaron las mejoras para obtener la versión definitiva de la encuesta. Se analizaron las respuestas de ambas rondas mediante el test Chi-cuadrado y el test de Wilcoxon. La versión definitiva de la encuesta se envió a la comunidad universitaria de la Universidad de Valladolid (trabajadores y estudiantes) mediante un e-mail masivo con el enlace a la plataforma online donde se dispuso la encuesta. Cuestionario Se evaluaron a continuación los resultados y se extrajeron las preguntas más relevantes para la detección de ILC según la definición establecida en el último Contact Lens Discomfort Workshop. Mediante el consenso de 5 optometristas y tras un análisis de Rasch se analizaron los ítems más correlacionados con la ILC. Las respuestas a estas preguntas se ordenaron en categorías, asignando valores bajos a respuestas menos asociadas con la presencia de ILC y valores más altos a respuestas más asociadas con la ILC. Finalmente se creó un cuestionario de 9 preguntas, Contact Lens Discomfort Index (CLDI). Se estableció un punto de corte mediante un análisis clúster y un árbol de decisión. Posteriormente se comprobó la fiabilidad del cuestionario y se analizó su validez mediante la comparación de este con el CLDEQ-8. Traducción del cuestionario Tras obtener la versión definitiva del cuestionario en español también se procedió a su traducción al inglés, para una mejor difusión y uso en la comunidad clínica e investigadora internacional. Para la traducción del cuestionario se siguió el método de traducción directa e inversa. En primer lugar, el cuestionario fue traducido y adaptado al inglés por dos optometristas bilingües nativos ingleses, familiarizados con las ciencias de la visión. El resultado de ambas traducciones lo evaluó el equipo de personas que lo creó y eligió la versión más adecuada. Posteriormente, el cuestionario en inglés fue traducido de nuevo al español por dos optometristas bilingües nativos españoles que desconocían la versión original del cuestionario. Por último, el mismo equipo aseguró que esta última traducción era equivalente a la original. La versión en inglés del cuestionario se envió mediante una plataforma online a estudiantes o trabajadores de la Glasgow Caledonian University, así como pacientes que acudían a la clínica de dicha universidad. La versión en inglés del CLDI también fue analizada mediante un análisis de Rasch y se comprobó su fiabilidad. Resultados: Encuesta La encuesta creada para caracterizar a los usuarios de LC consistió en 31 preguntas, incluyendo preguntas demográficas, asociadas a factores que influyen en la ILC, relacionadas con el tipo de LC, hábitos de uso y síntomas con las LC. El pilotaje de la encuesta se realizó a 25 sujetos y tras su análisis, 8 preguntas fueron modificadas, añadiendo alguna respuesta o aclaración. La versión definitiva de la encuesta se envió a través de un correo electrónico a toda la población de la Universidad de Valladolid y fue respondida por 1104 usuarios de LC (746 mujeres y 358 hombres con una media de 27,2±10,4 años). Cuestionario Se seleccionaron 10 preguntas y, tras el análisis de Rasch, 9 preguntas conformaron el cuestionario que se denominó Contact Lens Discomfort Index (CLDI). El análisis de componentes principales mostró unidimensionalidad del cuestionario. La puntuación total consistió en la suma de las puntuaciones de cada pregunta (rango: 0-18). El ancho de silueta mostró que el número de clusters o grupos fue dos, uno con puntuaciones ≤5, conformando el grupo de sujetos con menos síntomas (asintomáticos) y otro con puntuaciones ≥11, conformando el grupo con más síntomas (sintomáticos). Estas puntuaciones ya corresponderían con la puntuación definitiva. Sin embargo, hubo 564 sujetos que no se asociaban adecuadamente a ningún grupo (puntuaciones entre 6 y 10) y fueron evaluados más profundamente utilizando una subescala con las preguntas 4, 7 (opciones picor, mala visión y ojos rojos) y 9. Si sumando las puntuaciones de esta subescala se obtenía un valor menor o igual a 2, había que restar el número de preguntas de esta sub-escala, cuyo valor era “0” a la puntuación total para obtener la puntuación definitiva. Si la puntuación de la sub-escala era mayor a 2, había que sumar la puntuación de la sub-escala a la puntuación total para obtener la puntuación definitiva. Finalmente, si la puntuación definitiva era mayor que 8, el sujeto era clasificado como un usuario de LC sintomático, y si era menor o igual que 8 como usuario de LC asintomático. Treinta y un sujetos participaron en el estudio de la repetibilidad del cuestionario. Se obtuvo un CCI de 0,88 (95% intervalo de confianza (IC), 0.75–0,94), y k fue 0.67 (95% IC, 0,41-0,93). Se administraron los cuestionarios CLDEQ-8 y CLDI a 58 usuarios de LC. El 70,7% (Intervalo de confianza (IC) del 95%: 57,1%, 81,5%) de la muestra fue igualmente clasificada por ambos cuestionarios, sin embargo, hubo 17 sujetos (29,3%, IC 95%: 57,1%, 81,5%) que fueron clasificados como sintomáticos según el CLDEQ-8, pero como asintomáticos por el CLDI. Tras analizar más profundamente las respuestas del CLDI en estos 17 sujetos y comparándolos con los 25 sujetos clasificados sintomáticos por ambos cuestionarios se vieron diferencias significativas en algunas preguntas. Traducción del cuestionario El cuestionario CLDI se tradujo al inglés y analizó en una muestra de 164 usuarios de LC (130 mujeres y 34 hombres con una media de 34,21±12,92 años). Las características demográficas y de uso de LC de la muestra inglesa difirieron significativamente de la muestra española original de creación del cuestionario. Las preguntas del cuestionario en general se correlacionaron bien, salvo las preguntas 5, 6 y 7 (respuestas ojos rojos, ojos llorosos y mala visión). Especialmente, esta última pregunta también mostró una mala correlación con la puntuación total del cuestionario. El coeficiente alpha de Cronbach fue de 0,763 (IC 95%: 0,711-0,8) y el análisis factorial confirmatorio mostró que las cargas factoriales de todas las preguntas fueron altas, salvo las relacionadas con los síntomas ojos rojos, llorosos y la mala visión, aunque todas fueron estadísticamente distintas de 0. El análisis de Rasch fue satisfactorio para todas las preguntas, excepto el síntoma mala visión que no se ajustaba bien al modelo. En el estudio de repetibilidad participaron 48 sujetos y se obtuvo un CCI de 0,84 (IC 95%: 0,73-0,91) y k fue 0,62 (IC 95%, 0,41-0,93). EVALUACIÓN DE LAS INTERVENCIONES MÁS COMUNES PARA EL MANEJO DE LA INCOMODIDAD CON LENTES DE CONTACTO Materiales y métodos: El proyecto llevado a cabo en el IOBA incluyó 42 usuarios habituales de LC hidrofílicas que sufrían ILC según el criterio del cuestionario CLDEQ-8. Los sujetos fueron excluidos si padecían ojo seco o cualquier otra patología que contraindicara el uso de LC o un grado ≥3 de DGM. Visitas de estudio Todos los participantes acudieron a una visita de inclusión, una visita basal y a 2 o 3 visitas de seguimiento según el grupo donde fueran incluidos (estudio vs control). - Visita de inclusión: los sujetos acudieron sin haber usado las LC al menos durante 24 horas. Se comprobó que cumplieran los criterios de inclusión y exclusión. A los sujetos diagnosticados con grados 1 o 2 de DGM se les instruyó para realizar higiene de párpados. - Visita basal (V0): se evaluó a los sujetos con sus LC habituales puestas. A todos los usuarios de LC desechables diarias (LCDD) y a la mitad de los usuarios de LC mensuales (grupo de estudio) se les adaptó las LCDD del estudio (delefilcon A). Como grupo control y para evaluar el efecto placebo, a la otra mitad de los usuarios de LC mensuales se les adaptó su misma LC mensual enmascarada, aunque a los sujetos se les indicó que era una LC diferente. - Visita placebo: al grupo control se le evaluó tras un mes de uso de la LC habitual mensual enmascarada y, posteriormente, se les adaptó la LCDD del estudio (los resultados de esta visita se presentan en el siguiente apartado acerca del efecto placebo) - Visita 1 (V1): a todos los sujetos se les evaluó tras un mes de uso de la LCDD. Posteriormente, se les proporcionó otro mes de uso de las mismas LCDD y, además, de forma aleatoria, a la mitad de la muestra se les pautó el uso de lágrimas artificiales (Filmabak, Povidona 2%, Thea). - Visita 2 (V2): a todos los sujetos se les evaluó tras un mes de V1 y finalizaron el estudio. Evaluación clínica En estas visitas se evaluó el confort ocular mediante el CLDEQ-8 y una escala relativa de 100 puntos (-50 significa extremadamente peor y +50 extremadamente mejor). Además, se realizaron una serie de pruebas clínicas: medida del área del menisco lagrimal, tiempo de ruptura lagrimal no invasivo (NIBUT por sus siglas en inglés, non-invasive tear break-up time), hiperemias bulbar y limbar, tinción corneal y conjuntival con fluoresceína, epiteliopatía en parabrisas (LWE por sus siglas en inglés, Lid Wiper Epitheliopaty), y sensibilidad corneal y conjuntival. Además, se les evaluó la calidad y expresión de las glándulas de Meibomio, así como el área de pérdida usando la Meiboscale. Análisis estadístico Para el análisis de la evaluación subjetiva (CLDEQ-8) y clínica se realizó un modelo lineal mixto. Para el análisis de los signos de las glándulas de Meibomio se utilizó el test pareado de Wilcoxon. Desarrollo del índice clínico ponderado: para analizar de forma conjunta las diversas variables clínicas se creó un índice clínico ponderado que aunara las puntuaciones de todas ellas en dos escalas sencillas mediante modelos de ecuaciones estructurales. Para ello, siguiendo un criterio estadístico, se agruparon las variables hiperemia bulbar, limbar y tarsal y tinción corneal que conformaron el índice clínico 1; y el menisco lagrimal, NIBUT y tinción conjuntival, que conformaron el índice clínico 2. Ambos índices clínicos puntuaban de 0-100, donde puntuaciones bajas significaban un mejor estado de la superficie ocular y puntuaciones altas un peor estado de la superficie ocular. El LWE no fue incluido en el índice clínico debido a que esta prueba no se realizó en la visita de inclusión usada para su creación. Tampoco se incluyó la estesiometría en el índice clínico debido a no ser una prueba del todo objetiva, ya que depende de la respuesta del participante. Resultados: De los 42 sujetos que participaron en el estudio (31 mujeres, 11 hombres con una media de 23,2±4,9 años), 11 fueron diagnosticados con nivel 1 o 2 de DGM y realizaron higiene de párpados durante todo el estudio. Además, 11 eran usuarios habituales de LCDD y 31 de LC mensuales. Efecto de la higiene de párpados Los sujetos con DGM mostraron una mejoría significativa tanto en los signos del borde palpebral (p=0,009) como en la calidad de la secreción lipídica (p=0.007) tras 4 semanas de higiene de párpados y a lo largo del estudio. No hubo diferencias en el área de pérdida de glándulas de Meibomio tras la higiene de párpados. Al final del estudio, solo 4 sujetos seguían teniendo DGM (2 con grado 1 y 2 con grado 2). Con respecto al CLDEQ-8, se observó que aquellos sujetos que realizaron la higiene de párpados tenían menos síntomas con las LC (2,74 puntos menos en el CLDEQ-8) de forma significativa (p=0,01) con respecto a los que no siguieron esta higiene. Así mismo, no se observaron diferencias en el índice clínico 1, sin embargo, el índice clínico 2 estaba 1,25 veces más elevado significativamente (p=0,04) en estos sujetos. No hubo diferencias en la estesiometría en estos sujetos. Efecto del uso de la LCDD del estudio Se observó una disminución significativa (p<0,0001) de 10,12 puntos en el CLDEQ-8 tras el primer mes de uso de las LCDD del estudio (V1). Sin embargo, no hubo diferencias en el CLDEQ-8 ni tras el segundo mes de uso de estas LCDD (V2), ni entre los sujetos que eran usuarios habituales de LC mensuales y los usuarios de LCDD. El índice clínico 1 no mostró diferencias en ningún caso, mientras que el índice clínico 2 disminuyó de forma significativa (p=0,04) 1,35 veces tras un mes de uso de la LCDD del estudio (V1). La estesiometría tampoco mostró ninguna diferencia tras las visitas o los grupos evaluados. Efecto del uso de lágrimas artificiales No se encontró ninguna diferencia significativa tras el uso pautado de lágrimas artificiales ni en el CLDEQ-8, ni en los índices clínicos o en la estesiometría. Clasificación de los usuarios de LC según el CLDEQ-8 De acuerdo a la clasificación del CLDEQ-8 entre usuarios sintomáticos y asintomáticos, de los 42 sujetos que comenzaron siendo sintomáticos, 20 pasaron a ser asintomáticos tras el primer mes de uso de las LCDD del estudio y 5 más tras el uso de lágrimas artificiales. La puntuación del CLDEQ-8 de estos 25 sujetos disminuyó una media de 15,32 puntos (p<0,001). Respecto de los 17 sujetos que permanecían siendo sintomáticos, su puntuación también disminuyó significativamente (p<0,001) 4,77 puntos de media. EFECTO PLACEBO EN EL MANEJO DE LA INCOMODIDAD CON LENTES DE CONTACTO Materiales y métodos: Se incluyeron en esta parte del estudio los 31 usuarios habituales de LC mensuales y se analizaron los datos del CLDEQ-8 y la escala relativa -50/+50, así como la hiperemia bulbar, limbar y tarsal, el NIBUT, la tinción corneal y conjuntival y el LWE en las visitas V0, visita de placebo y V1 (metodología detallada en el apartado anterior). Los sujetos fueron divididos, de forma aleatoria, en un grupo de estudio, al cual se les readaptó la LCDD del estudio (delefilcon A) y un grupo control, al cual se les adaptó primero la misma LC mensual de forma enmascarada y, después la LCDD del estudio. Análisis estadístico Para la comparación entre visitas y grupos de la magnitud del efecto de cada intervención se calculó el cambio relativo para todas las variables, excepto para la escala relativa, que ya proporciona información de cambio. Para comprobar si este cambio relativo era significativamente distinto de 0 se usó el test t-Student de una muestra y para comprobar si había diferencias entre grupos se usó el test t-Student para muestras independientes. Además, se analizó la correlación entre los cambios de signos y síntomas mediante el test de Spearman. Resultados: El grupo de estudio se compuso de 14 usuarios de LC y el grupo control de 17 usuarios. No hubo diferencias significativas ni en sexo, edad, hábitos de uso de las LC, síntomas con sus LC ni en los signos clínicos entre ambos grupos, estudio y control. Grupo de estudio Tras un mes de uso de la LCDD del estudio, los síntomas medidos con ambos cuestionarios disminuyeron de forma significativa (CLDEQ-8: -39,6±25.8%, p<0,001; Escala relativa: mejoría de 31,28±14,59 puntos; p<0,001). No hubo cambios en los signos clínicos. Grupo control Tras un mes usando la misma LC mensual enmascarada, los síntomas medidos con ambos cuestionarios disminuyeron de forma significativa (CLDEQ-8: -26,1±31.0%, p=0,03; escala relativa: mejoría de 14,94±16,95; p=0,002). Por otro lado, hubo un empeoramiento significativo de la hiperemia bulbar y limbar de 26,5±40.0% (p=0,02) y de 21,6±34.7% (p=0,02), respectivamente; y una mejora significativa del LWE (-19,1±37.0%, p=0,049). Tras el siguiente mes usando la LCDD del estudio, los síntomas mejoraron según ambos cuestionarios (CLDEQ-8: -26,5±58,5%; p=0,07; escala relativa: mejoría de 20,53±25,46; p=0,02). También se observó una mejora significativa del NIBUT (37,9±42,3%, p=0,002) y de la tinción conjuntival (-47,1±59,9%, p=0,005). Grupo de estudio vs. grupo control Comparando el efecto de ambas intervenciones se observó que el cambio relativo del CLDEQ-8 fue similar (p=0,20) tras el uso de la LCDD y la LC mensual enmascarada. Sin embargo, la escala relativa sí mostró una mejoría significativa (p=0,008) en los síntomas tras el uso de la LCDD con respecto al uso de la LC mensual enmascarada (efecto placebo). Con respecto a los signos clínicos, solo se encontró un empeoramiento significativo (p=0,03) de la hiperemia limbar en el efecto placebo en comparación con el efecto de la LCDD. En la comparación de la LCDD entre ambos grupos, no se encontraron diferencias en la mejoría de los síntomas con ambos cuestionarios (CLDEQ-8: p=0,42 y Escala relativa: p=0,17). Sin embargo, el grupo control mostró una mejora significativamente mayor en la tinción conjuntival (p=0,02) que el grupo de estudio. Tras un mes de uso de la LCDD del estudio, ambos grupos obtuvieron valores similares del CLDEQ-8 (grupo de estudio 9,71±7,30 y grupo control 11,41±6,84; p=0,42). Correlación entre los cambios de signos y síntomas Solo se observó una correlación moderada significativa (r=0.57, p=0.03) entre el cambio encontrado en la escala relativa y la tinción conjuntival en el grupo de estudio tras el uso de las LCDD. El resto de correlaciones no fueron significativas. CONCLUSIONES Las siguientes conclusiones han sido obtenidas en esta tesis doctoral: La conclusión general de esta tesis es que el uso de instrumentos subjetivos y objetivos adecuados es crucial para una correcta detección y evaluación de la incomodidad con lentes de contacto. Sin embargo, debido a la naturaleza de esta condición, el uso de instrumentos subjetivos permite una mejor evaluación y seguimiento de esta condición cuando se implementan diferentes estrategias para su manejo. Conclusión 1: el cuestionario Contact Lens Discomfort Index desarrollado en esta tesis es un instrumento fiable y bien estructurado capaz de detectar la incomodidad con lentes de contacto de acuerdo a la definición actualmente establecida. La versión en inglés de este cuestionario tiene buenas propiedades psicométricas, sin embargo, es necesario revisar algunos de los ítems incluidos para asegurar un diseño mejor. Conclusión 2: el índice clínico ponderado desarrollado en este estudio es un instrumento preciso que puede detectar cambios en la superficie ocular de usuarios sintomáticos de lentes de contacto. Es el resultado de combinar diferentes pruebas clínicas, eliminando las limitaciones encontradas cuando se observan los resultados de una batería de pruebas clínicas pudiendo llevar a conclusiones inconsistentes. Conclusión 3: readaptar las lentes de contacto desechables diarias delefilcon A a usuarios sintomáticos de lentes de contacto es la intervención más eficaz evaluada en esta tesis, mejorando tanto síntomas como signos. La realización de higiene palpebral en usuarios que además tienen disfunción de glándulas de Meibomio ayuda a reducir los síntomas relacionados con el uso de lentes de contacto y los signos asociados a la disfunción de las glándulas. Por otra parte, el posterior uso pautado de las lágrimas artificiales evaluadas parecer no mejorar más allá los síntomas o los signos de la incomodidad con lentes de contacto. Conclusión 4: debe tenerse en cuenta la presencia de un efecto placebo cuando se evalúan los síntomas tras la readaptación de una lente de contacto como manejo de la incomodidad con lentes de contacto. De lo contrario, los resultados obtenidos pueden inducir a error en los procesos de toma de decisiones en un ámbito clínico y de investigación.