Estudio genético -molecular de hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas y del síndrome de Mohr-Tranebjaerg

Resum

La hipoacusia es la enfermedad neurosensorial más frecuente en humanos. Entre las hipoacusias de causa genética, el subgrupo más frecuente lo constituyen las hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas (HNSAR), muy heterogéneas, con 59 loci cartografiados y 32 genes identificados. Esta heterogeneidad dificulta el diagnóstico molecular, cuya mejora requiere incrementar nuestro conocimiento sobre la epidemiología genética de las HNSAR. En este trabajo hemos investigado la hipoacusia DFNB1, causada por mutaciones en los genes GJB2 y GJB6 (conexinas 26 y 30, respectivamente). Hemos establecido que da cuenta del 31,3% de los casos de HNSAR en la población española. El espectro de mutaciones observadas en nuestra muestra incluye 32 alelos mutantes, dos de ellos (p.A78G y p.H94Q, en GJB2) descritos por primera vez en este trabajo. Al menos uno de los siete alelos más frecuentes se encuentra en más del 98% de los genotipos, lo que nos ha permitido diseñar una estrategia diagnóstica más eficaz. Además, hemos caracterizado una nueva deleción en el locus DFNB1, en trans con mutaciones patogénicas en el gen GJB2 en individuos con hipoacusia. La deleción elimina un segmento de unas 200 kb, cuyo límite proximal dista unas 130 kb del gen GJB6. Este hallazgo apoya la hipótesis de que las deleciones descritas en el locus DFNB1 eliminan un elemento regulador a distancia, esencial para la expresión de GJB2 en el oído interno. Investigamos también las hipoacusias DFNB6 (gen TMIE), DFNB67 (gen TMHS) y DFNB28 (gen TRIOBP). Nuestro trabajo indica que las hipoacusias DFNB6 y DFNB67 tienen una contribución menor del 1% al conjunto de las HNSAR en la población española. Hemos identificado dos mutaciones nuevas, una en el gen TMHS (p.K167Q) y otra en el gen TRIOBP (c.2925_2949del), que amplían el reducido espectro de mutaciones conocidas en estos genes. Por último, hemos realizado un estudio genético-molecular de pacientes con hipoacusia y distonía (síndrome de Mohr-Tranebjaerg), encontrando tres nuevas mutaciones patogénicas en el gen DDP1 (proteína TIMM8a): c.127delT, IVS1+1G>T e IVS1-2A>C. Nuestros resultados ilustran la muy variable expresividad del síndrome.