Investigación de las causas moleculares de las hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas y ligadas al X

Résumé

La hipoacusia es el trastorno neurosensorial más frecuente en humanos, con una elevada heterogeneidad a todos los niveles. Entre las hipoacusias que tienen una base genética, se observan todos los patrones de herencia. Este trabajo se centró sobre varios subtipos de hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas y ligadas al X. La hipoacusia de tipo DFNB1 es la más frecuente entre las autosómicas recesivas. Está causada por mutaciones en el gen GJB2 (conexina-26) y por deleciones que eliminan un elemento regulador situado a distancia, aún no identificado. Las deleciones conocidas comparten un intervalo de 95,4 kb. Hemos desarrollado y validado un ensayo MLPA específico para la detección de nuevas deleciones en el intervalo. El ensayo no reveló nuevas deleciones en cohortes de pacientes de España, Holanda, Polonia y Brasil. Por otra parte, en el gen GJB2 hemos identificado una nueva mutación de splicing, c.-22-2A>C. La mutación produce la pérdida del sitio aceptor normal, pero se activa la utilización de un sitio alternativo. La expresión residual resultante se correlaciona con un fenotipo de hipoacusia postlocutiva moderada. Investigamos también la prevalencia y el espectro mutacional de las hipoacusias de tipos DFNB24, DFNB28, DFNB29 y DFNB49 (genes RDX, TRIOBP, CLDN14 y MARVELD2, respectivamente). Hemos identificado una mutación nueva en el gen TRIOBP (p.R990X). Nuestro trabajo indica que DFNB24, DFNB28, DFNB29 y DFNB49 no contribuyen de forma significativa al conjunto de hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas en la población española. En hipoacusias ligadas al X, hemos centrado el estudio en los subtipos DFNX1 (gen PRPS1) y DFNX4. Hemos encontrado dos nuevas mutaciones patogénicas en el gen PRPS1 y descrito por primera vez variabilidad fenotípica intrafamiliar, que va desde la hipoacusia aislada hasta un síndrome con alteraciones neurológicas. Finalmente, el resultado más relevante de nuestro trabajo ha sido la identificación del gen responsable de la hipoacusia no sindrómica ligada al X de tipo DFNX4, mediante el hallazgo de mutaciones en los varones afectados. Se trata del gen SMPX, que codifica una pequeña proteína componente de los costámeros, adhesiones focales especializadas del músculo estriado. Por analogía con la función desempeñada en el músculo, se hipotetiza que la proteína SMPX podría proteger al epitelio sensorial del oído del estrés mecánico derivado de la mecanotransducción auditiva.