Dual function of Notch signaling and role of Hes/Hey genes in the inner ear sensory development

Resumen

Durante el desarrollo del oído interno, Notch presenta dos modos de funcionamiento: inducción lateral, que se asocia con la especificación prosensorial, e inhibición lateral, asociada a la determinación de las células ciliadas. Estos mecanismos dependen, respectivamente, en dos ligandos diferentes, Jagged1 (Jag1) y Delta1 (Dl1) y se basan en una misma cascada de señalización iniciada con la activación de Notch. En el otocisto de pollo, la expresión de Jag1 y Hey1 se correlacionan bien con la inducción lateral, mientras que Jag1 y Dl1 se expresan durante la inhibición lateral junto con Hey1 y Hes5. Otros Hes/Hey genes no muestran patrones restringidos de expresión en el epitelio ótico. Los experimentos muestran que Jag1 induce niveles más bajos de actividad de Notch que Dl1, y ello resulta en la expresión diferencial de Hey1 y Hes5. Además, Jag1 interfiere con la capacidad de Dl1 para inducir niveles altos de actividad de Notch. Modelando el epitelio sensorial para los dos ligandos se demuestra que la regulación de los ligandos, la fuerza de la señalización y la competencia por la señalización son fundamentales para permitir los dos modos de funcionamiento y para establecer el patrón alterno de las células ciliadas. Jag1, opera en el modo de inducción lateral cuando está sólo, pero facilita la inhibición lateral en presencia de Dl1. Este nuevo comportamiento emerge de que Jag1 actúa como un inhibidor competitivo de Dl1 para la señalización de Notch. Los experimentos muestran que el patrón de células ciliadas es muy robusto, y el modelo sugiere que la autoactivación del factor proneural Atoh1 es un componente fundamental para la robustez del patrón. Los resultados destacan la importancia de los niveles de señalización Notch y la competencia entre los ligandos para la función de Notch. Hey1 y Hes5 están regulados por Notch, sin embargo, el patrón de expresión Hey1 sugiere que puede ser también regulado por otros mecanismos. Los resultados muestran que las vías Bmp, Wnt y Ffg modifican la expresión de Hey1 y Hes5. Particularmente, Hey1 está regulado por Wnt a través de la señalización Jag1-Notch y los Bmps regulan diferencialmente a Hey1 y Hes5. Además, Hey1 y Hes5 muestran diferentes estabilidades de mRNA, lo que al menos en parte subyace a las respuestas temporales diferentes tras el bloqueo de Notch. La ganancia de la función de Hey1 o Hes5 muestra que existe una regulación cruzada y compleja. Tanto como Hey1 y Hes5 suprimen la expresión Dl1, lo que sugiere que cooperan durante la inhibición lateral. Por otro lado, a pesar de su asociación con Jag1, Hey1 no es instrumental para la inducción lateral. Se sugiere que Hey1 y Hes5, son objeto de una regulación compleja que incluye diferentes niveles de actividad de Notch, la estabilidad de sus transcritos, la regulación cruzada y por otras vías de señalización que pueden así determinar los diferentes roles de Hey1 y Hes5 en el oído interno.