Bases genético-moleculares de la Hipertensión Arterial Pulmonar, su expresión fenotípica en la población española y su papel en formas poco frecuentes de Hipertensión Arterial Pulmonar

Laburpena

La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es una enfermedad grave y poco frecuente que afecta a las arterias pulmonares de mediano y pequeño calibre, provocando su estrechamiento progresivo. Esto conlleva un aumento de la poscarga del ventrículo derecho que desencadena Insuficiencia Cardiaca. En las últimas dos décadas se han producido grandes avances en el conocimiento de sus bases genético-moleculares, describiéndose una amplia variedad de vías moleculares implicadas. El principal gen relacionado con esta enfermedad BMPR2, un receptor de la superfamilia transforming growth factor beta (TGF-ß). Otros genes implicados son: canales de potasio (KCNK3, KCNA5, ABCC8), TBX4 y otros genes de la vía TGF-ß (BMP9/GDF2, SMAD1, SMAD4, SMAD9, BMPR1B). Así mismo, cada vez existe más evidencia de la afectación de genes en otras vías patogénicas. Recientemente, se ha postulado la teoría de ¿la segunda agresión¿ debido a la presencia de dos variantes genéticas responsables en una misma persona. La Enfermedad Venooclusiva Pulmonar (EVOP) es el subtipo con peor pronóstico de HAP, con características genéticas, histológicas y clínicas diferentes. El diagnóstico definitivo se puede establecer mediante estudio histológico o genético. El diagnóstico clínico incluye la combinación de capacidad de difusión de CO (DLCO) reducida, hipoxemia y un patrón radiológico característico. El principal objetivo de esta tesis doctoral era el estudio genético de una cohorte española de pacientes con formas idiopáticas, hereditarias y asociadas de HAP y EVOP. Para ello se diseñó un panel de secuenciación masiva que incluía 21 genes. Estos genes se dividían en: genes de la vía de señalización TGF- ß (BMPR2, BMPR1B, GDF2, SMAD1, SMAD 4, SMAD5, SMAD9, ENG, ACVRL1 y CAV1); genes recientemente asociados a la HAP (KCNK3, KCNA5, NOTCH3, TBX4, TOPBP1, MMACHC9); genes relacionados con la EVOP (EIF2AK4) y genes candidatos (SARS2, CPS1, ABCC8, CBLN2). Otros objetivos de esta tesis doctoral era la descripción fenotípica de la HAP asociada a variantes en TBX4 y el estudio del perfil genético-molecular de pacientes con HAP asociada a Enfermedades del Tejido Conectivo. Entre los pacientes analizados con el panel HAPv1.2 (n=267), se identificaron 86 variantes en 81 pacientes (30,3%). De estas variantes, 34 se consideraron patogénicas (39.5%), 14 probablemente patogénicas (16.3%) y 38 Variantes de Significado Incierto (en inglés Variant of Unknown Significance (VUS) (44.2%). En 186 muestras no se identificaron variantes en relación con la enfermedad. El gen más frecuentemente observado fue BMPR2 con 25 variantes patogénicas o probablemente patogénicas, seguidos de EIF2AK4, TBX4 y ACVRL1. Además, se observó un patrón de herencia digénica en 5 pacientes. En nuestra cohorte de pacientes con HAP asociada a conectivopatías (n=79), cuatro pacientes (5,1%) presenta una variante patogénica o probablemente patogénica en genes asociados a la HAP. Además, cinco pacientes eran portadores de variantes de significado incierto (6,3%). Entre los pacientes con HAP asociada a variantes en TBX4, el hallazgo más importante fue una reducción moderada-severa de la difusión de CO en todos los pacientes adultos. Aparte de esto, se evidenció una importante variabilidad en la expresión fenotípica, lo cual constituye un hallazgo novedoso. En este estudio, se confirma la utilidad diagnóstica de un panel de genes específicos de HAP, especialmente en formas con solapamiento clínico, pudiendo incluso descartar algunas formas de HAP. El panel nos permite identificar variantes genéticas por motivos clínicos en un tiempo razonable. Además, hemos descrito variantes en genes recientemente descritos, posibles nuevas dianas terapéuticas. Por otro lado, hemos observado variantes genéticas en formas asociadas de HAP que pueden influir en la expresión fenotípica de la enfermedad. Por ultimo, describimos un nuevo patrón fenotípico en portadores de mutación en TBX4, caracterizado por una disminución moderada-severa de la DLCO