Potencial influencia de Klotho y de la función renal sobre el valor pronóstico de los componentes del metabolismo mineral en pacientes con enfermedad coronaria

Resumen

INTRODUCCIÓN: La enfermedad cardiovascular es uno de los mayores problemas de salud en la actualidad. De manera concreta, la cardiopatía isquémica sigue constituyendo una de las causas de mortalidad más importante en el mundo. Sin embargo, los avances terapéuticos están produciendo un descenso de la mortalidad en los países desarrollados, con el consiguiente aumento de la prevalencia de cardiopatía isquémica estable y de las complicaciones asociadas a largo plazo. Algunos de los componentes del metabolismo mineral, como calcidiol, parathormona (PTH) y factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23), se han relacionado previamente con el desarrollo de enfermedad cardiovascular. En los últimos años ha habido un gran interés en Klotho, co-receptor de FGF23 que puede hallarse en forma soluble y que se ha asociado con efectos cardioprotector, nefroprotector y antienvejecimiento. Sin embargo, nada se sabe del potencial papel pronóstico de sus niveles plasmáticos en pacientes coronarios. En esta Tesis hemos querido indagar acerca del papel de Klotho y de los otros componentes del metabolismo mineral en el desarrollo de eventos cardiovasculares, así como la influencia de los niveles de Klotho y el filtrado glomerular sobre la misma. MÉTODOS: Se reclutaron 990 pacientes acudían a consulta 6-12 meses tras un síndrome coronario agudo (SCA), excluyéndose a aquellos que presentaban comorbilidades importantes o que no pudieran realizar adecuadamente el tratamiento o el seguimiento. Se registraron las principales características clínicas y analíticas, y se analizaron los niveles plasmáticos de los componentes de metabolismo mineral (Klotho, FGF-23, fósforo, parathormona [PTH] y calcidiol). Posteriormente se realizó seguimiento en consulta o vía telefónica para ver la evolución clínica así como los cambios del tratamiento realizado. El objetivo primario (OP) era la aparición de cualquier SCA, insuficiencia cardiaca, ictus isquémico o accidente isquémico transitorio y muerte. Los objetivos secundarios fueron la aparición de eventos isquémicos (SCA, ACV o AIT) o del evento combinado ICC o muerte. RESULTADOS: El seguimiento medio fue de 5,0±2,8 años. La edad media fue de 61,3±12,1 años y el 76,3% eran varones. El porcentaje de HTA fue 63,7%, el de DM 23,9% y el de dislipemia 60,1%. El filtrado glomerular (FGR) medio fue de 66,4±20,6 ml/min/1,73 m2, con 43,1% pacientes por debajo de 60 ml/min/1,73 m2. 194 pacientes presentaron el OP. La prevalencia de las alteraciones en el nivel de los componentes del metabolismo mineral fue muy alta en la población estudiada. El 87,5% de los pacientes presentaron niveles de calcidiol subóptimos, casi una cuarta parte de los pacientes presentaron niveles elevados de PTH y el 41,3 % en el caso de FGF23. Las correlaciones entre los componentes del metabolismo mineral fueron muy bajos e incluso no significativas: Klotho Vs Calcidiol r 0,06, p=0,069; Klotho Vs FGF23 r=-0,09, p=0,003; Klotho Vs PTH r=-0,04, p=0,174; Calcidiol Vs PTH r=-0,29, p<0,001; FGF23 Vs Calcidiol r-0,09, p=0,007; FGF23 Vs PTH r=0,17, p<0,001. En el análisis de Cox univariado los niveles de Klotho y calcidiol se asociaron inversamente con el desarrollo del OP y con el desarrollo de ICC o muerte, mientras que los de FGF23 y PTH lo hicieron de modo directo. En regresión de Cox multivariada se incluyeron las variables que fueron significativas en el Cox univariado. En el modelo final solo FGF23 1,001 (1,000-1,002) p=0,009 y PTH 1,006 (1,003-1,010) p=0,001 fueron predictores independientes del OP, junto con edad, HTA, dislipemia, fracción de eyección<40%, y el tratamiento con insulina y betabloqueantes. Al realizar el análisis para los objetivos secundarios se apreció que FGF23 y PTH solo se mantenían como predictores de riesgo de ICC y muerte, y por el contrario, no lo hacían para los eventos isquémicos (FGF23 1,001 [1,001 1,002] p = 0,001 y PTH 1,006 [1,002-1,010] p=0,007). Klotho y calcidiol no se asociaron de manera independiente con el posterior desarrollo de eventos. Se dividió a los pacientes en dos grupos según la mediana de Klotho para ver si sus niveles influían en la capacidad predictora del resto de componentes del metabolismo mineral. FGF23 se mantenía como predictor independiente en ambos grupos, aunque la intensidad del efecto fue mayor en el grupo de nivel de Klotho por encima de la mediana. Sin embargo, PTH solo lo hizo en el grupo por encima de la mediana. Encontramos resultados similares al dividir a los pacientes según el filtrado glomerular fura mayor o menor de 60 ml/min/1,73m2; FGF23 se mantenía como predictor independiente en ambos grupos mientras que PTH solo lo hizo en los pacientes función renal alterada. CONCLUSIÓN: En pacientes con cardiopatía isquémica estable las alteraciones del metabolismo mineral son frecuentes y se relacionan con el desarrollo de ICC o muerte pero no con el desarrollo de eventos isquémicos. Los pacientes que presentaron eventos tenían niveles más bajos de Klotho y calcidiol, y más elevados de FGF23 y PTH. Sin embargo, solo PTH y FGF23 son se relacionaron de manera independiente con el desarrollo de eventos. Tanto los niveles de Klotho así como de filtrado glomerular renal modulan esta relación de FGF23 y PTH con el desarrollo de eventos.