High-resolution microdialysis to detect metabolic dysfunction after traumatic brain injury

Resumen

El traumatismo craneoencefálico (TCE) es la primera cause de muerte y discapacidad en la población mundial menor de 40 años. La mayoría de los pacientes que sobreviven a un TCE grave tienen secuelas con importantes repercusiones médicas, familiares y socioeconómicas. Hasta la fecha, ningún tratamiento neuroprotector ha resultado efectivo en ensayos clínicos controlados. Los avances en este campo se han visto limitados por la falta de conocimiento sobre los cambios bioquímicos, celulares y moleculares implicados en la fisiopatología de la lesión cerebral. Los mecanismos fisiopatológicos del TCE son una combinación de lesiones primarias y secundarias. Entre los mecanismo de daño cerebral secundario encontramos la hipoxia cerebral isquémica o no isquémica, la excitotoxicidad, el fallo energético y la muerte celular debida a la depresión del metabolismo aeróbico y a la incapacidad de mantener la homeostasis iónica. Recientemente, el uso de nuevos sistemas de neuromonitorización como la presión tisular de oxígeno (PtiO2) y la microdiálisis cerebral (MD) ha proporcionado una oportunidad sin precedentes para explorar la neuroquímica local mediante la cuantificación de los metabolitos involucrados en el metabolismo energético (glucosa, lactato y piruvato), en la excitotoxicidad (glutamato) y en el daño celular (glicerol). Mediante la monitorización neuroquímica (PtiO2 y MD), se ha determinado que el cerebro sufre importantes alteraciones en el metabolismo energético. A pesar de la gran ventaja de tener estas nuevas herramientas de neuromonitorización, existe una falta de conocimiento en relación al uso de los datos obtenidos a través de sistemas de monitorización cerebral avanzados. Un paso imprescindible para cualquier variable clínica es determinar su intervalo de referencia (IR) en una cohorte de pacientes sanos. Varios estudios publicados han intentado establecer umbrales y patrones metabólicos que sirvan de guía en el tratamiento de pacientes con TCE. Sin embargo, todavía existen dudas sobre los umbrales que deben utilizarse y cómo interpretar los valores mostrados por los diferentes monitores. Este hecho sigue siendo un obstáculo importante para evaluar adecuadamente los parámetros de monitorización en los pacientes neurocríticos y genera una incertidumbre significativa entre los médicos sobre el manejo correcto del paciente. Esta tesis pretende ayudar a definir el papel de las herramientas de neuromonitorización multimodal, especialmente de la MD cerebral, en la definición de los perfiles metabólicos presentes en el cerebro de pacientes con TCE y mejorar su aplicación clínica. En una primera fase, nos hemos centrado en los dos principales biomarcadores que más se utilizan en la definición de una situación de fallo del metabolismo energético—lactato e índice lactato-piruvato—con la finalidad de clasificar los perfiles observados en una cohorte de pacientes con TCE moderado o severo. En paralelo, hemos desarrollado un estudio para arrojar luz sobre el problema actual de la utilización de la MD cerebral: los intervalos de referencia. Mediante el método de extrapolación a flujo cero, hemos determinado las concentraciones extracelulares de los metabolitos energéticos y del glicerol. En base a los resultados de ambos estudios, hemos definido una serie de patrones y de IRs para ser aplicados en los datos de MD de pacientes con TCE con el fin de obtener una clasificación más robusta e integrar la MD cerebral en el tratamiento clínico de los pacientes con TCE. Durante la presente tesis doctoral también hemos estudiado los efectos metabólicos de la hiperoxia normobárica (HN) aplicada en la fase aguda de pacientes con TCE moderado o severo. El objetivo de este estudio fue definir si esta maniobra terapéutica tiene beneficios potenciales para mejorar la oxigenación cerebral y los trastornos metabólicos. Esta evaluación se realizó mediante técnicas de monitorización multimodal (por ejemplo, MD y PtiO2) y el uso de los IRs definidos en la presente tesis como guía para interpretar los cambios metabólicos observados con la HN. Traumatic brain injury (TBI) is the leading cause of death and disability in the world's population under 45 years of age. Most patients that survive a severe TBI have sequels with major medical, familiar and socioeconomics implications. So far, no neuroprotective treatment has been proven to be effective in controlled clinical trials. The advances in this field have been limited by the lack of knowledge about the biochemical, cellular and molecular changes involved in the pathophysiology of brain injury. The physiopathological mechanisms of TBI are a combination of primary and secondary damage. Among the mechanisms of secondary brain damage are ischemic or non-ischemic cerebral hypoxia, excitotoxicity, energy failure and cell death due to the depression of aerobic metabolism and the inability to maintain ionic homeostasis. In recent years, the use of new neuromonitoring systems such as brain tissue oxygen pressure (PtiO2) measurements and cerebral microdialysis (MD) has provided an unprecedented opportunity to explore the pathophysiology of TBI at the cellular and molecular level and has motivated researchers to transfer this knowledge effectively to the bedside. Cerebral MD allows to explore the local neurochemistry by the quantification of metabolites involved in energetic metabolism (glucose, lactate and pyruvate), excitotoxicity (glutamate) and cellular damage (glycerol). By neurochemistry monitoring (PtiO2 and MD), it has been determined that the brain undergoes significant alterations in energy metabolism. Despite the great advantage of having these new neuromonitoring tools, there is a lack of knowledge regarding the use of data obtained through advanced brain monitoring systems. One of the crucial steps for any clinical variable is determining its reference interval (RI) in a cohort of disease-free patients. Several published studies have attempted to establish metabolic thresholds and patterns that serve as a guide in the treatment of patients with TBI. However, there are still doubts about the thresholds that should be used and how to interpret the values displayed by the different monitors. This fact remains an important obstacle for adequately evaluating monitoring parameters in neurocritical patients and creates significant uncertainty among clinicians about correct patient management. This thesis aims to help define the role of multimodal neuromonitoring tools, specifically of cerebral MD, in the definition of the metabolic profiles present in the brain of patients with TBI and to improve its clinical application. In a first phase, we have focused on the two major biomarkers that are most used in the definition of a situation of metabolic energy failure—lactate and lactate-to-pyruvate molar ratio—in order to classify the profiles observed in a cohort of patients with moderate or severe TBI. In parallel, we have developed a study to shed light on the ongoing problem of using cerebral MD: the reference intervals. By using the extrapolation to zero-flow rate method, we have determined the extracellular fluid concentrations of energy metabolites and glycerol. Based on the results of both studies, we have defined a series of patterns and RIs to be applied in MD data of TBI patients in order to obtain a more robust classification and to integrate cerebral MD into the clinical treatment of patients with TBI. During the present doctoral thesis, we have also studied the metabolic effects of normobaric hyperoxia (NBO) therapy applied in the acute phase of patients with moderate or severe TBI. The aim of this study was to define if this therapeutic maneuver has potential benefits in improving cerebral oxygenation and metabolic disorders. This assessment was accomplished with multimodal monitoring techniques (e.g., MD and PtiO2) and the use of the RIs defined in the present thesis as a guide to interpret the metabolic changes observed with NBO therapy.