Desarrollo de vectores adenovirales que expresan el gen suicida hsv-tk y la molecula inmunopotenciadora il-12 para la terapia genica del cancer

Resum

En este trabajo, hemos investigado diferentes estrategias de terapia génica para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (HCC). Primeramente, hemos utilizado el vector adenoviral para vehiculizar el gende la timidin kinasa del viru herpes simplex (HSV-tk) (AdCMVtk). Hemos el ganciclovir (GCV). La inyección intratumoral de AdCMVtk en tumores establecidos en modelos murinos de HCC conllevó a la regresión de los tumores. Por otro lado, se utilizó la administración de AdCMVtk intraportal seguida de administración de GCV para el tratamiento de ratas a las que se había inducido HCC con el carcinógeno dietil nitrosamina. En estos experimentos se observó una regresión total de los tumores en el 63% de los animales tratados. Sin embargo, este tratamiento indujo tmbién una muerte del 47% de los animales por la toxicidad hepática del tratamiento. Para reducir la toxicidad, hemos explorado nuevas estrategias con una expresión más restricitiva del gen HSV-tk en las células HCC usando el promotor de la alfa-feto proteina (AFP) (AdAFPtk). Nuestros resultados mostraron que la administración de AdAFPtk podía destruir selectivamente las céilas HCC que producen AFP.Como una segunda parte del estudio, hemos usado el vector adenoviral para transferir el gen de la interleukina-12 (IL-12) para potenciar la respuesta inmune antitumoral. Nuestros resultados mostraron que las células HCC podía producir altos niveles de IL-12 murina y humana tras la infección con AdCMVmIL-12 y AdCMVhIL-12 respectivamente. El tratamiento por inyección intratumoral de AdCMVmIL-12 en tumores establecidos en el modelo murino indujo un efecto supresor del crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia de los ratones. La hIL-12 producida por las células HCC infectadas por AdCMVhIL-12 era funcional. Nuestros datos indican que los adenovirus recombinantes que expresan HSV-tk o bien IL-12 pueden constituir armas prometedoras para el tratamiento de