Terapia combinada con ácido úrico y rtpa en el ictus isquémico agudofarmacocinética, seguridad clínica y actividad biológica de la administración endovenosa de ácido úrico en el ictus isquémico tratado con rtpa

Resumen

INTRODUCCIÓN: El único tratamiento aprobado para el ictus isquémico agudo durante las primeras horas de evolución es la trombolisis intravenosa con el activador tisular recombinante del plasminógeno (rTPA). Una de las estrategias testadas con el objetivo de aumentar la seguridad y la ventana terapéutica del rTPA es su asociación con agentes neuroprotectores. Existen evidencias clínicas y experimentales que el ácido úrico (AU) tiene propiedades neuroprotectoras en situaciones de isquemia cerebral gracias a su potente acción antioxidante. Se sabe además que la administración intravenosa de AU a voluntarios sanos está libre de efectos adversos. HIPÓTESIS: 1/ La administración endovenosa de AU en combinación con rtPA en pacientes afectos de isquemia cerebral aguda es clínicamente segura, aumenta de forma significativa los niveles de AU en sangre y es capaz de reducir el daño oxidativo y de la barrera hematoencefálica (BHE) que ocurre durante las primeras horas de la isquemia cerebral, especialmente si se sigue de reperfusión precoz. 2/ Existe una asociación entre la concentración de ácido úrico endógeno y diferentes variables pronósticas clínicas y radiológicas en pacientes tratados con terapias de reperfusión arterial dentro de las 6 primeras horas del inciio de los síntomas. OBJETIVOS: 1/ Determinar la seguridad clínica y la farmacocinética de la administración de AU por vía intravenosa en el paciente con infarto cerebral isquémico de menos de 3 horas de evolución clínica tratado con rtPA, e investigar la presencia de signos de eficacia biológica del fármaco y los mecanismos responsables de la misma. 2/ Establecer la asociación entre la concentración de ácido úrico y el pronóstico en pacientes afectos de isquemia cerebral aguda y tratados con terapias recanalizadoras. METODOLOGÍA: 1/ Para evaluar la seguridad clínica, la farmacocinética y la eficacia biológica de la administración de AU se realizó un ensayo clínico de fase 2 en el que se registraron los eventos adversos y la evolución clínica de los pacientes tratados con varias dosis de AU o vehículo. Igualmente se analízó la farmacocinética del fármaco y la evolución temporal de marcadores de estrés oxidativo y de daño de la BHE. 2/ Para establecer la relación entre las concentraciones de AU endógeno y el pronóstico se analizó un registro prospectivo de pacientes tratados con terapias de recanalización arterial dentro de las 6 primeras horas del inicio de los síntomas. RESULTADOS: La administración endovenosa de AU en combinación con el rTPA a pacientes afectos de isquemia cerebral aguda es capaz de aumentar de forma significativa los niveles de AU en sangre sin asociarse a eventos adversos graves y es capaz de reducir la concentración sanguínea de marcadores de daño oxidativo (malonildialdehido) y de daño de la barrera hemato-encefálica (metaloproteinasa de la matriz tipo 9). Existe asociación entre una mayor concentración de ácido úrico en sangre y un mejor pronóstico clínico y radiológico en pacientes tratados con trombolisis dentro de las primeras 6 horas del inicio de los síntomas. Estos datos justifican el diseño de un ensayo clínico para evaluar la eficacia de la administración de AU en pacientes con ictus isquémico agudo tratados con rTPA.