Estudios genéticos de la atrofia muscular espinal análisis mutacional y búsqueda de factores moduladores del fenotipo

Resumen

Las atrofias musculares espinales (AME) comprenden un grupo de trastornos hereditario caracterizados por la degeneración de las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal. La mayoría de los casos cursan con herencia autosómica recesiva, aunque también se han descrito formas con herencia autosómica dominante (menos del 10%). Las AME infantiles tienen una incidencia de 1 en 10.000 nacidos y una frecuencia de portador de 1 en 40. El fenotipo es extremadamente variable, y los pacientes se han clasificado en tres tipos (AME I-III) según la edad de aparición y la gravedad de los síntomas. Los tres tipos de AME son causados por mutaciones en el gen SMN1. Existen dos genes SMN, SMN1 y SMN2, prácticamente idénticos, en la región 5q13. La mayoría de los pacientes, -90%, presetan deleción en homocigosis del gen SMN1. La identificación de mutaciones intragénicas en algunos pacientes demostró que el gen SMN1 era uno de los genes determinantes de la AME. El número de copias de SMN2 modula el fenotipo. Hemos estudiado la población española AME, detectando deleción en homocigosis del gen SMN1 en el 84,8% de los pacientes AME que cumplen todos los criterios diagnósticos. En cuatro pacientes, que retenían una única copia del gen SMN1, hemos identificado cuatro mutaciones intragénicas, incluyendo dos nuevas mutaciones: 773 insC y c867+2T-G; y dos previamente descritas: 430del4 y 800ins11. Tres de estas mutaciones sólo han sido descritas en la población AME. En una paciente que retenía una sola copia de SMN1 hemos demostrado que éste no era funcional, la paciente no mostraba mensajero de SMN1. El análisis de la región promotora de los genes SMN reveló varias diferencias nucleotídicas, en particular un cambio en la longitud de un tramo de poliadeninas que eliminaba un posible sitio de unión del factor YY1. Hemos investigado la contribución del gen SMN2 en la modulación del fenotipo. Hemos determinado que, en pa