Regulación de la expresión de los protooncogenes nucleares c-erbA y c-fos por hormonas tiroideas y ácido retinoico en células hipofisarias

Resumen

En el presente trabajo hemos analizado diversos aspectos de la accion de las hormonas tiroideas y el acido retinoico sobre distintos procesos biologicos en celulas hipofisaria gh1. Nuestros datos muestran que tanto las hormonas tiroideas (t3) como el acido retinoico (ra) producen una disminucion en el numero de receptores de t3 (que son el producto del proto-oncogen c-erba), que es secundaria a una reduccion de los niveles de mrna de c-erba. Ademas, ambos ligandos actuan como mitogenos en estas celulas, y este fenomeno no se correlaciona con un aumento en los niveles del proto-oncogen c-fos, sino con una disminucion de los mismos. El tratamiento con t3 y ra disminuye tambien los niveles de proteina fos y la cantidad de complejos ap-1. En el caso de la t3, el efecto represor se ejerce a traves de los receptores endogenos presentes en celulas ch1, y la accion de un mutante de deleccion de c-erba que carece del dominio de union al dna es capaz de inhibir dicho efecto. El ra, sin embargo, tan solo es capaz de inhibir la expresion de c-fos cuando se sobreexpresan los receptores de acido retinoico en esas celulas. Los experimentos relativos al promotor de c-fos muestran que la accion inhibitoria de estos receptores nucleares se ejerce a nivel transcripcional, y que esta mediada, al menos en parte, por una interferencia con los sitios sre/ap-1 de este promotro. El antagonismo entre los receptores de t3 y ra y el producto oncogenico de c-fos es mutuo, ya que la sobreexpresion de c-fos en celulas gh1, inhibe el efecto transcripcional positivo de ambos ligandos sobre el promotor del gen de la hormona de crecimiento. Los datos obtenidos mediante ensayos de retardo en gel apuntan hacia una interaccion compleja entre los receptores de t3 y ra y el complejo ap-1, que implicaria interacciones proteina-proteina y proteina-dna.