Identificación del efecto molecular de compuestos bioactivos para el desarrollo de suplementos nutricionales eficaces en lograr un envejecimiento saludable a través de la nutrición de precisión

Resumen

La esperanza de vida promedio ha aumentado exponencialmente, en el último siglo, de forma global, provocando una mayor aparición de enfermedades como las cardiovasculares, la obesidad o el cáncer, en una población cada vez más envejecida. En este proceso, uno de los principales factores implicados es el estado inflamatorio que acontece en todo el organismo y está agravado en el tejido adiposo (TA), el cual se ve atrofiado con el envejecimiento, perdiendo su función endocrina y termogénica y provocando un estado de estrés metabólico sistémico. Junto a este envejecimiento acelerado, y siendo una de las principales causas-consecuencias del mismo, la obesidad es otra de las epidemias del siglo XXI, estando asociada a estrés metabólico, resistencia a la insulina (IR) y los adipocitos disfuncionales, que reclutan macrófagos que promueven dicha inflamación crónica. Con todo esto, urge la necesidad de opciones terapéuticas alternativas, no solo por medio de la farmacoterapia, sino también de estrategias basadas en la nutrición de precisión, que incluyan intervenciones dietéticas y nutracéuticas personalizadas, para revertir estas alteraciones, las cuales son agravadas por el fondo genético de cada individuo. De este modo, en la presente tesis doctoral se evaluó el potencial de veinte extractos naturales procedentes de plantas (aprobados para su uso en complementos alimenticios en Europa) en la modulación de dianas relacionadas con distintos aspectos del envejecimiento acelerado, para hacer una primera aproximación, dónde seleccionar extractos capaces de provocar cambios nutrigenómicos. De ellos, se escogieron los seis extractos que mejor modularon diferencialmente dichas dianas, para ser estudiados en modelos celulares más complejos y específicos de estos procesos, como son los adipocitos y los miocitos, tanto murinos como humanos, en forma madura y no diferenciada, representantes de dos de los tejidos metabólicos más importantes en el organismo. De este modo, en dichos modelos se estudió el efecto de los extractos en el metabolismo de los lípidos, la sensibilidad a la insulina, la inflamación, el gasto energético (GE) y la función y termogénesis mitocondrial, mediante ensayos de modulación génica, respiración mitocondrial (bioenergética celular), acumulación de lípidos neutros y diferenciación celular, entre otros. En dichos ensayos, cuatro de los tratamientos reportaron una mejora en la función mitocondrial adipocitaria y muscular in vitro, aumentando significativamente la fosforilación oxidativa y el desacoplamiento termogénico. Además, tres de ellos redujeron la expresión de marcadores inflamatorios como la interleucina 6. De esta manera, mediante este segundo cribado funcional y molecular, se seleccionaron dos de los cuatro extractos de plantas que reportaron mejores efectos, para evaluar sus posibles beneficios en un modelo preclínico de estrés metabólico inducido por dieta alta en grasas (HFD). Se estudió así, el efecto sobre el peso corporal, el grado de sensibilización a la insulina y el efecto molecular de los tratamientos respecto a la inducción del GE y la reducción del grado inflamatorio. Es importante destacar que, ambos extractos analizados en el modelo preclínico, fueron capaces de reducir el estrés metabólico asociado con la dieta, por distintos mecanismos, un extracto redujo el peso corporal y la inflamación, mientras que el otro redujo el grado de IR y aumentó la temperatura corporal en los ratones expuestos al frío. Además, ambos activaron el pardeamiento y la función mitocondrial en el tejido adiposo blanco (WAT). Por tanto, los hallazgos del trabajo de investigación de la presente tesis doctoral sugieren que estos dos extractos naturales podrían usarse como una herramienta nutrigenómica efectiva para reducir el estrés metabólico asociado al envejecimiento acelerado, así como, poder reducir la consecuente obesidad, IR e inflamación crónica de bajo grado asociadas, de forma específica, mediante la nutrición de precisión