Respuesta histológica de la enfermedad de hígado graso no alcohólico en pacientes con obesidad mórbida sometidos a cirugía bariátrica

Resumen

Antecedentes La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) es el componente hepático de una serie de condiciones asociadas a la disfunción metabólica. La EHGNA es la causa más común de enfermedad hepática, afecta al 25% de la población general y se espera que se incremente según aumenta la prevalencia de obesidad. Los pacientes con obesidad mórbida (OM) son un grupo de riesgo especialmente alto en lo que respecta a hepatopatía, en ellos la EHGNA ocurre con una inusitada frecuencia del 95%. La EHGNA se caracteriza por un continuo de alteraciones clinicopatológicas que incluyen esteatosis simple con inflamación leve o sin ella (hígado graso no alcohólico), esteatosis con un subtipo necroinflamatorio (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis y cirrosis. La esteatohepatitis puede progresar a fibrosis y cirrosis, ambas condiciones asociadas con un incremento del riesgo de carcinoma hepatocelular, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica y muerte. La biopsia hepática (BH) se mantiene como el estándar de referencia para caracterizar las alteraciones histológicas hepáticas en pacientes con EHGNA, es el único procedimiento que diagnostica y estadifica fiablemente la esteatohepatitis, aunque es invasivo y se asocia a algunas complicaciones. Como alternativa, se han desarrollado métodos no invasivos que se fundamentan en 2 aproximaciones diferentes: una “biológica” basada en la cuantificación de biomarcadores en muestras séricas o una aproximación “física” basada en la medida de la rigidez hepática, bien utilizando técnicas de ecografía o de resonancia magnética (RM). La EHGNA permanece infradiagnosticada en pacientes con OM, a pesar de su alta prevalencia y severidad en este grupo de población. Aquello es en parte debido a las limitaciones en el diagnóstico como consecuencia de la escasa sintomatología, la baja sospecha clínica, la falta de métodos no invasivos precisos y el limitado uso de la BH. Adicionalmente, los biomarcadores tienen un rendimiento modesto y menos validado en pacientes con OM, en quienes las modalidades imagenológicas son menos precisas debido a la adiposidad por sí misma. Por último, la BH ha sido considerada relativamente contraindicada en esta población por dificultades técnicas. Debido a sus características peculiares, los pacientes con OM han sido frecuentemente excluidos o infrarrepresentados en varios estudios a pesar de tener un alto riesgo de hepatopatía, por lo cual debería haber un interés especial en mejorar la evaluación no invasiva en esta población. Objetivos Por lo expuesto anteriormente, los objetivos de nuestra investigación son reportar la prevalencia de EHGNA, esteatohepatitis y fibrosis en una población de pacientes con OM; identificar si existen factores clínicos, antropométricos o bioquímicos que sirvan como predictores para establecer el riesgo de esteatohepatitis y de fibrosis; evaluar el rendimiento de las puntuaciones validadas de riesgo de fibrosis y determinar si son precisas en pacientes con OM y finalmente valorar el impacto de la cirugía bariátrica en la EHGNA utilizando criterios histológicos, bioquímicos y puntuaciones de riesgo. Métodos Se llevó a cabo un estudio prospectivo observacional en una cohorte de pacientes con OM sometidos a CB electiva con BH intraoperatoria emparejado con una BH 12 meses después de la CB. Se incluyeron pacientes con OM que se encontraban en lista de espera de CB entre 2018 y 2020 en el Hospital Universitario La Paz de Madrid. Se excluyeron aquellos que se habían sometido previamente a CB, con antecedentes de abuso reciente o previo de alcohol, uso de medicamentos hepatotóxicos o que padezcan enfermedades hepáticas crónicas. Se registraron las variables antropométricas, clínicas, bioquímicas e imagenológicas al inicio y en la visita de seguimiento 12 meses después de la intervención. Las variables recogidas en ambos tiempos de evaluación, se compararon utilizando las pruebas estadísticas habituales. Se evaluó el rendimiento de las puntuaciones no invasivas de riesgo de fibrosis usando curvas ROC (receiver operating characteristic) para calcular puntos de corte adecuados en nuestra población y se efectuó un análisis de regresión logística para determinar los predictores de riesgo de fibrosis significativa. Se realizó un análisis de regresión logística múltiple para identificar los factores independientes asociados con mayor riesgo de esteatohepatitis con la intención de obtener los predictores requeridos para desarrollar una puntuación clínica en pacientes con OM. Resultados En el periodo comprendido entre 2018 y 2020, se intervinieron 102 pacientes de CB. Cuarenta pacientes rehusaron firmar el consentimiento informado por preocupaciones diversas acerca del estudio y 10 pacientes se excluyeron del estudio por otras causas, con lo cual el tamaño muestral inicial de pacientes con BH se redujo a 52. La cohorte estuvo compuesta por 35 mujeres (67.3%) con una edad media de 48 ± 8 años. Veintisiete pacientes (51.9%) tuvieron esteatosis simple (EHGNA sin esteatohepatitis) y 22 (42.3%) esteatohepatitis. Nueve individuos (17.3%) exhibieron fibrosis significativa o avanzada (≥ F2). El primer análisis incluyó los datos iniciales y la evaluación de la fibrosis. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el índice de masa corporal IMC, hemoglobina glicosilada (A1C), alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transferasa (GGT) entre pacientes con fibrosis significativa y el resto de la población. El análisis multivariante identificó a la glucemia basal, A1C, AST y GGT como predictores independientes de la fibrosis significativa en nuestra cohorte. Todas las puntuaciones evaluadas fueron mayores en el grupo de fibrosis, siendo estadísticamente significativas las diferencias en los scores APRI, FIB-4 y Forns. Teniendo en cuenta los valores de corte estándar, el rendimiento de las puntuaciones de riesgo fue modesto y mejoró utilizando los puntos de corte calculados en el análisis ROC. El segundo análisis incluyó los datos iniciales y la evaluación de la esteatohepatitis. Los valores del IMC, A1C, AST y parámetros de insulinorresistencia fueron significativamente diferentes entre los pacientes con esteatohepatitis comparado con el resto de la población. El análisis multivariante identificó 5 factores de tener efectos predictores independientes: hipertensión arterial (HTA), ALT, GGT, colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL-c) e insulinorresistencia, con un buen rendimiento del modelo para predecir esteatohepatitis según el área bajo la curva ROC: 0,846 (95% IC: 0,740 – 0,951). Combinando los 5 predictores del modelo multivariante, se estableció la puntuación HIGHT (HTA = 1 punto, Insulinorresistencia ≥ 3.33 = 2 puntos, GGT ≥ 41 IU/L = 1 punto, HDL-c ≤ 1.06 mmol/L = 1 punto, ALT ≥ 26 IU/L = 2 puntos) para predecir el riesgo de esteatohepatitis. En el último análisis se evaluó el impacto de la CB a los 12 meses de la intervención. Tras 2 pérdidas el seguimiento se finalizó con 50 pacientes. El porcentaje de exceso de IMC perdido fue 72.8 ± 22.9 %. Todas las comorbilidades y la mayoría de parámetros bioquímicos mejoraron 1 año después de la CB. A pesar de que los niveles de glucemia basal y A1C mejoraron en la visita de seguimiento, la proporción de pacientes con DM2 disminuyó sin lograr la significación estadística. De manera global los niveles de GGT mejoraron significativamente después de la cirugía. Los valores medios de ALT y AST disminuyeron sin llegar a ser significativamente diferentes de los basales. De todas las puntuaciones de riesgo de fibrosis evaluadas, NFS, HFS, BARD y BAAT demostraron una mejoría significativa en el grupo completo y solamente NFS y HFS en el grupo que contaba con BH en el seguimiento. La biopsia de control se realizó en 23 pacientes categorizados como esteatohepatitis. En el 95.7% de los casos, la esteatohepatitis desapareció sin empeoramiento de la fibrosis (n = 21, IC 95%: 87.3 – 100). Todos los parámetros histológicos exhibieron una mejoría significativa después de la CB. La esteatosis y la inflamación mejoraron (sin empeoramiento en ningún caso) en 22 (95,7%) y 21 (91,3%) pacientes, respectivamente. La balonización mejoró en 15 sujetos (65,2%) y empeoró en 1 caso (4,4%). Se describió resolución completa de la esteatosis, inflamación y balonización en 13 (56,5%), 20 (87%) y 15 (65,2%) de pacientes, respectivamente. El score de fibrosis de Kleiner mejoró significativamente después de la CB. De los 15 pacientes con fibrosis al inicio, 13 (86,7%) presentaron mejoría y 12 de ellos consiguieron resolución completa. Conclusiones La EHGNA es altamente prevalente en la OB, una considerable proporción de pacientes muestran estadios más avanzados de enfermedad. En nuestra población la HTA y la DM2 o los marcadores de IR, así como las transaminasas son predictores independientes de esteatohepatitis. La glucemia basal, A1C, AST y GGT fueron identificados como predictores independientes de fibrosis significativa. Los sistemas actuales de estimación de riesgo de fibrosis a los puntos de corte establecidos tienen capacidad diagnóstica limitada en pacientes con OM. Es necesario modificar estos umbrales para mejorar la precisión en la predicción de fibrosis. La CB mejora eficazmente o resuelve la esteatohepatitis y la fibrosis en pacientes con OM. En pacientes con OM las puntuaciones no invasivas de riesgo de fibrosis (NFS, HFS, BAAT, BARD) y los niveles de GGT podrían utilizarse como marcadores de recuperación de la función hepática después de la cirugía bariátrica.