Estudio de las células mesenquimales en la osteoporosis

Resumen

El hueso es un tejido que se encuentra en un constante proceso de remodelado debido a la acción de los osteoblastos, encargados de la formación ósea, y de los osteoclastos, encargados de su destrucción. La osteoporosis (OP) es la enfermedad metabólica ósea más prevalente y se produce por un desequilibrio entre la formación y la resorción del hueso existiendo un predominio en la resorción. La OP se caracteriza por una densidad mineral ósea (DMO) baja y por cambios en la microarquitectura del hueso que dan lugar a fragilidad ósea y a un aumento del riesgo de fractura. Las células mesenquimales (MSCs) son células pluripotenciales que conservan la capacidad de diferenciarse a distintos tipos celulares incluyendo osteoblastos. En los últimos años, las MSCs han sido propuestas como candidatas para terapias celulares. No está esclarecido si las MSCs de pacientes con OP conservan su capacidad para la formación ósea in vivo y sería imprescindible aclararlo antes de plantear el empleo de estas células como una posible terapia en pacientes con OP. Por tanto, el objetivo de nuestro estudio era elucidar si las MSCs de pacientes con OP mostraban un fenotipo senescente, así como explorar su capacidad de formación ósea in vivo y la posibilidad de su empleo en el tratamiento de desórdenes esqueléticos como la ONM. Obtuvimos MSCs de la cabeza femoral de pacientes con OP y de controles con artrosis (OA) durante cirugías de recambio de cadera. Las MSCs fueron implantadas en el tejido subcutáneo de ratones inmunodeprimidos y posteriormente se realizó un estudio histológico y de expresión de genes humanos mediante RT-PCR. En subcultivos de MSCs se realizó un estudio de expresión de genes asociados a fenotipo secretor de senescencia (SASP) así como de p16, p21 y galactosidasa. Por otro lado, intentamos desarrollar un modelo de osteonecrosis de mandíbula (ONM) inducida por bifosfonatos en ratones inmunodeprimidos para poder estudiar el posible efecto beneficioso de la administración sistémica de MSCs en este trastorno. Se extrajo el primer molar de los ratones y se le administró diferentes pautas de bifosfonato con/sin corticoides. Se realizó posteriormente un estudio radiológico e histológico para comprobar si se había producido ONM. Se analizaron un total de 136 implantes subcutáneos obtenidos de 67 ratones diferentes. De estos implantes, 103 contenían MSCs; 47 de ellos correspondían a pacientes con OP y 56 a pacientes con OA. Globalmente, entre los implantes con MSCs, 47 (45,6%) presentaban algún grado de formación ósea, frente a solo 6 (18.2%) de los implantes sin MSCs (p=0,005). De los implantes que contenían MSCs, se observó formación ósea en un 44.7% de los implantes con células de pacientes con OP y en un 46.4% de los implantes con células de pacientes con OA (p=0.859). La expresión de genes característicos del linaje osteoblástico (colágeno, osteocalcina, fosfatasa alcalina y sialoproteína) fue similar en ambos grupos. Tampoco existieron diferencias en la expresión de los genes SASP, en la expresión de p16 ni p21 ni en la actividad de la galactosidasa asociada a la senescencia. En cuanto al modelo de ONM, solo 1 de los 27 maxilares estudiados mostró hallazgos histológicos sugestivos de ONM. Por tanto, nuestros resultados muestran que la capacidad de formación ósea in vivo de MSCs de pacientes con OP no fue inferior a la de controles con OA. Esto apoya el interés de estudios futuros para evaluar el beneficio potencial del uso de MSCs autólogas en pacientes con OP para procedimientos regenerativos. Con respecto al estudio de la ONM, a diferencia de los ratones inmunocompetentes, los ratones inmunodeficientes tienden a no desarrollar ONM incluso tras un insulto a la mucosa y a dosis altas de bifosfonatos. Podríamos especular que este hecho puede deberse a la propia inmunodeficiencia o a las condiciones de esterilidad en la que mantuvimos a los ratones. Estos resultados apoyan el concepto de que las condiciones endógenas juegan un papel importante en el desarrollo de la ONM.