Antitumorales con rips de tipo 1 recombinantes (musarminas) y nativas (saporina y momordina)

Abstract

Esta tesis describe la producción de compuestos antitumorales empleando proteínas inactivadoras de ribosomas (RIPs), unas enzimas vegetales que inhiben la biosíntesis proteica. Los nuevos agentes terapéuticos se han diseñado para destruir la neovasculatura tumoral- y de este modo, provocar el colpaso del tumor- sin dañar a los tejidos sanos. Para ello, los compuestos se han enviado hacia dos antígenos específicos de las células endoteliales de los vasos tumorales: la endoglina humana y la sintegrinas del tipo alfav. En primer lugar, se han producido en Escherichia coli dos RIPs recombinantes, las musarminas 1 y 4. Su purificación cromatográfica ha permitido recuperar proteínas homogéneas, que mantienen la actividad de sus homólogas nativas. Las dos proteínas anteriores, junto con otras RIPs monoméricas (saporina S6 y momordina I nativas), se han utilizado en la construcción d einmunotoxinas, compuestos formados por la unión química de una RIP y un anticuerpo, que se une selectivamente a una determinada molécula blanco. De los conjugados producidos, 4 se dirigen a la endoglina humana, mientras que el resto reconoce un anticuerpo monoclonal que, a su vez, se fija a la endoglina humana. Las inmunotoxinas generadas han resultado muy eficaces in vitro, ya que en un intervalo amplio de concentraciones eliminan células con endoglina sin afectar a las demás células. Además, entre los nuevos preparados se han obtenido, por primera vez, conjugados anti-endoglina en los que intervienen dos RIPs recombinantes (musarminas 1 y 4), que son potencialmente menos inmunogénicos y tóxicos que los que contienen RIPs nativas. Asimismo, se ha creado una proteína de fusión tóxica formada por la Mu1 y un péptido de adhesión a integrinas alfav. Este compuesto conserva esencialmente la actividad catalítica de la RIP aislada, y provoca una ligera inhibición en el desarrollo de tumores en ratones.